Neratinib +/- Fulvestrant bij gemetastaseerde HER2 niet-geamplificeerde maar HER2-gemuteerde borstkanker

Opnamecriteria voor preregistratie (voor patiënten met onbekende HER2-mutatiestatus om centraal tumorweefsel te laten screenen door het Washington University GPS-laboratorium):

• Histologisch of cytologisch bevestigde HER2-negatieve (0 of 1+ door IHC of niet-versterkt door FISH) borstkanker in stadium IV.
• Akkoord gaan met het verstrekken van gearchiveerd tumormateriaal voor onderzoek
• Er is geen beperking op het aantal eerdere lijnen van systemische therapie.
• Aanwezigheid van meetbare of niet-meetbare ziekte volgens RECIST 1.1 is acceptabel, behalve dat om in aanmerking te komen voor het deel II fulvestrant-naïeve ER+-cohort ten minste één meetbare ziekte volgens RECIST 1.1 vereist is.
• Minstens 18 jaar oud.
• ECOG-prestatiestatus ≤ 2

• Adequate orgaanfunctie zoals hieronder gedefinieerd binnen 8 weken na preregistratie:

  • Serumcreatinine ≤1,5 ​​x ULN
  • Chil-Pugh klasse A indien met leverziekte
• In staat om een ​​IRB-goedgekeurd schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te begrijpen en te ondertekenen.

Opmerking: HER2-mutatietesten kunnen worden uitgevoerd terwijl de patiënt actieve systemische therapie krijgt voor gemetastaseerde borstkanker, zodat het resultaat kan worden gebruikt om in de toekomst te bepalen of hij in aanmerking komt voor therapie met onderzoeksgeneesmiddelen.

Uitsluitingscriteria voor preregistratie:

• Testen op LVEF is niet vereist voor preregistratie, maar de patiënt mag geen recente LVEF < LLN hebben of symptomen van congestief hartfalen hebben.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Acute of momenteel actieve lever- of galaandoening die antivirale therapie vereist (met uitzondering van het syndroom van Gilbert, asymptomatische galstenen, levermetastasen of stabiele chronische leverziekte volgens de beoordeling van de onderzoeker).
• Geschiedenis van significante hartaandoeningen, cardiale risicofactoren of ongecontroleerde aritmieën.
• Symptomatische intrinsieke longziekte of uitgebreide tumorbetrokkenheid van de longen, resulterend in kortademigheid in rust.

Opnamecriteria voor registratie (voor patiënten die aanvankelijk vooraf waren geregistreerd en met HER2-mutatie geïdentificeerd door het Washington University GPS-laboratorium)

• Tumorweefsel testte positief op HER2-mutatie. HER2-mutaties gedetecteerd door Guardant360 komen ook in aanmerking.
• Akkoord gaan met het verstrekken van gearchiveerd tumormateriaal voor onderzoek
• ECOG-prestatiestatus ≤2

• Adequate orgaanfunctie zoals hieronder gedefinieerd binnen 2 weken na aanmelding:

  • ANC ≥1,5 x 10^9/L
  • Aantal bloedplaatjes ≥100 x 10^9/L
  • Serumcreatinine ≤1,5 ​​x ULN
  • Child-Pugh klasse A indien met leverziekte
• De patiënt moet bestralingstherapie hebben voltooid en ten minste 1 week zijn verstreken na de laatste toediening van systemische chemotherapie, met voldoende herstel van beenmerg- en orgaanfuncties, voordat met neratinib wordt begonnen.
• Aanwezigheid van ziekteprogressie op de meest recente ziekte-evaluatie.
• Patiënten met bekende hersenmetastasen komen in aanmerking, maar moeten bestraald zijn en geen steroïden meer gebruiken en gedurende 3 maanden stabiel zijn (zonder bewijs van ziekteprogressie door beeldvorming of onderzoek).
• QTc-interval ≤ 450 msec voor mannen of < of ≤ 470 msec voor vrouwen binnen 2 weken na registratie.
• LVEF > of = instelling ILLN binnen 4 weken na aanmelding.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie, onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen. Mannen moeten ermee instemmen en zich ertoe verbinden een barrièremethode van anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling en gedurende 3 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksproduct.
• In staat om een ​​IRB-goedgekeurd schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te begrijpen en te ondertekenen.
• Er is geen beperking op het aantal eerdere lijnen van systemische therapie.
• Om in aanmerking te komen voor het Deel II fulvestrant-naïeve ER+ cohort, is voorafgaande behandeling met fulvestrant niet toegestaan. Bovendien is ER- en/of PR-positiviteit volgens institutionele standaard vereist voor pathologie van het meest recente tumorspecimen als er een biopsie is uitgevoerd, tenzij de weefselbron (bijvoorbeeld pleurale effusie of ascites of botbiopsie) een vals-negatieve ER en/of PR-resultaat, in welk geval de pathologie van een eerder tijdstip kan worden gebruikt en een bespreking met de leerstoel vereist is.
• Om in aanmerking te komen voor het deel II fulvestrant-behandelde ER+ cohort, is voorafgaande ziekteprogressie op fulvestrant vereist. Bovendien is volgens institutionele standaard ER- en/of PR-positiviteit vereist voor pathologie van het meest recente tumorspecimen, tenzij de weefselbron (bijvoorbeeld pleurale effusie of ascites of botbiopsie) een fout-negatief ER- en/of PR-resultaat kan opleveren, in in welk geval de pathologie een vroeger tijdstip zou kunnen gebruiken en een bespreking met de leerstoel vereist is.

Opnamecriteria voor registratie (voor patiënten met HER2-mutatie geïdentificeerd op een externe CLIA-gecertificeerde locatie):

• Histologisch of cytologisch bevestigde HER2-negatieve (0 of 1+ door IHC of niet-versterkt door FISH) borstkanker in stadium IV.
• Tumorweefsel of circulerend tumor-DNA testte positief op HER2-mutatie. Mutaties buiten de lijst zullen van geval tot geval door het onderzoeksteam worden beoordeeld om te bepalen of ze in aanmerking komen.
• Aanwezigheid van meetbare of niet-meetbare ziekte volgens RECIST 1.1 is acceptabel, behalve dat om in aanmerking te komen voor het deel II fulvestrant-naïeve ER+-cohort ten minste één meetbare ziekte volgens RECIST 1.1 vereist is.
• Minstens 18 jaar oud.
• ECOG prestatiestatus < 2 (zie bijlage A).

• Adequate orgaanfunctie zoals hieronder gedefinieerd binnen 2 weken na aanmelding:

  • Absoluut aantal neutrofielen: ≥1,5 × 109/l (1500/mm3)
  • Aantal bloedplaatjes: ≥100 × 109/L (100.000/mm3)
  • Serumcreatinine: ≤1,5 ​​x ULN
  • Child-Pugh klasse A indien met leverziekte
• De patiënt moet bestralingstherapie hebben voltooid en ten minste 1 week zijn verstreken na de laatste toediening van systemische therapie, met voldoende herstel van beenmerg- en orgaanfuncties, voordat met neratinib wordt begonnen.
• Aanwezigheid van ziekteprogressie op de meest recente ziekte-evaluatie.
• Patiënten met bekende behandelde hersenmetastasen komen in aanmerking, maar moeten gedurende 3 maanden bestraald zijn en geen steroïden meer gebruiken en stabiel zijn (zonder bewijs van ziekteprogressie door beeldvorming of onderzoek).
• QTc-interval ≤ 450 msec voor mannen of ≤ 470 msec voor vrouwen binnen 2 weken na registratie.
• LVEF > institutionele LLN binnen 4 weken na aanmelding.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie, onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen. Mannen moeten ermee instemmen en zich ertoe verbinden een barrièremethode van anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling en gedurende 3 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksproduct
• In staat om een ​​IRB-goedgekeurd schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te begrijpen en te ondertekenen.
• Er is geen beperking op het aantal eerdere lijnen van systemische therapie.
• Om in aanmerking te komen voor het Deel II fulvestrant-naïeve ER+ cohort, is voorafgaande behandeling met fulvestrant niet toegestaan. Bovendien is ER- en/of PR-positiviteit volgens institutionele standaard vereist voor pathologie van het meest recente tumorspecimen als er een biopsie is uitgevoerd, tenzij de weefselbron (bijvoorbeeld pleurale effusie of ascites of botbiopsie) een vals-negatieve ER en/of PR-resultaat, in welk geval de pathologie van een eerder tijdstip kan worden gebruikt en een bespreking met de leerstoel vereist is.
• Om in aanmerking te komen voor het deel II fulvestrant-behandelde ER+ cohort, is voorafgaande ziekteprogressie op fulvestrant vereist. Bovendien is volgens institutionele standaard ER- en/of PR-positiviteit vereist voor pathologie van het meest recente tumorspecimen, tenzij de weefselbron (bijvoorbeeld pleurale effusie of ascites of botbiopsie) een vals-negatief ER- en/of PR-resultaat kan opleveren, in in welk geval de pathologie van een eerder tijdstip kan worden gebruikt en een bespreking met de leerstoel vereist is.

Uitsluitingscriteria voor registratie:

• Ontvangt momenteel andere onderzoeksmiddelen of systemische kankertherapie.
• Gebruikt momenteel medicijnen en kruiden- of voedingssupplementen die sterke cytochroom P450 (CYP) 3A4-inductoren of -remmers zijn. De wash-outperiode moet voltooid zijn vóór de start van neratinib als de patiënt een van deze middelen gebruikte. Als dit onvermijdelijk is, moeten patiënten die CYP3A4-remmers gebruiken, nauwlettend worden gevolgd.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Lever- of galaandoening Acute of momenteel actieve/vereist antivirale therapie (met uitzondering van patiënten met het syndroom van Gilbert, asymptomatische galstenen, levermetastasen of stabiele chronische leverziekte volgens beoordeling van de onderzoeker).
• Zwanger en/of borstvoeding.
• Geschiedenis van significante hartaandoeningen, cardiale risicofactoren of ongecontroleerde aritmieën.
• Symptomatische intrinsieke longziekte of uitgebreide tumorbetrokkenheid van de longen, resulterend in kortademigheid in rust.
• Graad 2 of hoger diarree ervaren.
• Voorafgaande behandeling met neratinib
• Leverdisfunctie van Child-Pugh klasse B of C