Neratinib +/- fulvestrant en cáncer de mama metastásico HER2 no amplificado pero HER2 mutante

Criterios de inclusión para el prerregistro (para pacientes con estado de mutación HER2 desconocido para que el laboratorio de GPS de la Universidad de Washington analice el tejido tumoral de forma centralizada):

• Cáncer de mama HER2 negativo confirmado histológica o citológicamente (0 o 1+ por IHC o no amplificado por FISH) que se encuentra en estadio IV.
• Aceptar proporcionar material tumoral de archivo para la investigación
• No hay limitación en el número de líneas previas de terapia sistémica.
• La presencia de enfermedad medible o no medible según RECIST 1.1 es aceptable, excepto para ser elegible para la cohorte ER+ de la Parte II sin experiencia previa con fulvestrant, se requiere al menos una enfermedad medible según RECIST 1.1.
• Al menos 18 años de edad.
• Estado funcional ECOG ≤ 2

• Función adecuada de los órganos, tal como se define a continuación, dentro de las 8 semanas posteriores al prerregistro:

  • Creatinina sérica ≤1,5 ​​x LSN
  • Chil-Pugh clase A si con enfermedad hepática
• Capaz de entender y dispuesto a firmar un documento de consentimiento informado por escrito aprobado por el IRB.

Nota: Las pruebas de mutación de HER2 se pueden realizar mientras la paciente recibe terapia sistémica activa para el cáncer de mama metastásico, de modo que el resultado se pueda usar para determinar la elegibilidad para la terapia con el medicamento del estudio en el futuro.

Criterios de exclusión para la preinscripción:

• No se requiere una prueba de FEVI para el prerregistro, pero el paciente no debe tener una FEVI reciente < LIN ni tener síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Enfermedad hepática o biliar aguda o actualmente activa que requiera terapia antiviral (con la excepción del síndrome de Gilbert, cálculos biliares asintomáticos, metástasis hepáticas o enfermedad hepática crónica estable según la evaluación del investigador).
• Antecedentes de enfermedad cardíaca importante, factores de riesgo cardíaco o arritmias no controladas.
• Enfermedad pulmonar intrínseca sintomática o afectación tumoral extensa de los pulmones que provoca disnea en reposo.

Criterios de inclusión para el registro (para pacientes inicialmente prerregistrados y con mutación HER2 identificada por el laboratorio de GPS de la Universidad de Washington)

• El tejido tumoral resultó positivo para la mutación de HER2. Las mutaciones de HER2 detectadas por Guardant360 también son elegibles.
• Aceptar proporcionar material tumoral de archivo para la investigación
• Estado funcional ECOG ≤2

• Función adecuada del órgano como se define a continuación dentro de las 2 semanas posteriores al registro:

  • RAN ≥1.5 x 10^9/L
  • Recuento de plaquetas ≥100 x 10^9/L
  • Creatinina sérica ≤1,5 ​​x LSN
  • Child-Pugh clase A si con enfermedad hepática
• El paciente debe haber completado la radioterapia y estar al menos 1 semana desde la última administración de quimioterapia sistémica, con una recuperación adecuada de las funciones de la médula ósea y los órganos, antes de comenzar con neratinib.
• Presencia de progresión de la enfermedad en la evaluación más reciente de la enfermedad.
• Los pacientes con metástasis cerebral conocida son elegibles, pero deben haber recibido radiación y estar sin esteroides y estables (sin evidencia de progresión de la enfermedad mediante imágenes o exámenes) durante 3 meses.
• Intervalo QTc ≤450 ms para hombres o < o ≤ 470 ms para mujeres dentro de las 2 semanas posteriores al registro.
• FEVI > o = ILLN institucional dentro de las 4 semanas posteriores al registro.
• Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (método anticonceptivo hormonal o de barrera, abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres deben aceptar y comprometerse a utilizar un método anticonceptivo de barrera durante el tratamiento y durante los 3 meses posteriores a la última dosis del producto en investigación.
• Capaz de entender y dispuesto a firmar un documento de consentimiento informado por escrito aprobado por el IRB.
• No hay limitación en el número de líneas previas de terapia sistémica.
• Para ser elegible para la cohorte ER+ sin tratamiento previo con fulvestrant de la Parte II, no se permite el tratamiento previo con fulvestrant. Además, se requiere positividad de ER y/o PR según el estándar institucional en la patología de la muestra de tumor más reciente si se realizó una biopsia, a menos que la fuente del tejido (por ejemplo, derrame pleural o ascitis o biopsia ósea) pueda arrojar resultados negativos falsos de ER y/o PR, en cuyo caso se podría utilizar la patología de un momento anterior y se requiere una discusión con el presidente del estudio.
• Para ser elegible para la cohorte ER+ tratada con fulvestrant de la Parte II, se requiere una progresión previa de la enfermedad con fulvestrant. Además, se requiere positividad de ER y/o PR según el estándar institucional en la patología de la muestra de tumor más reciente, a menos que la fuente del tejido (por ejemplo, derrame pleural o ascitis o biopsia ósea) pueda arrojar un resultado falso negativo de ER y/o PR, en en cuyo caso se podría utilizar la patología de un momento anterior y se requiere una discusión con el presidente del estudio.

Criterios de inclusión para el registro (para pacientes con mutación HER2 identificada en una ubicación externa certificada por CLIA):

• Cáncer de mama HER2 negativo confirmado histológica o citológicamente (0 o 1+ por IHC o no amplificado por FISH) que se encuentra en estadio IV.
• El tejido tumoral o el ADN tumoral circulante dieron positivo para la mutación de HER2. El equipo de estudio evaluará caso por caso las mutaciones fuera de la lista para determinar la elegibilidad.
• La presencia de enfermedad medible o no medible según RECIST 1.1 es aceptable, excepto para ser elegible para la cohorte ER+ de la Parte II que no ha recibido tratamiento previo con fulvestrant, se requiere al menos una enfermedad medible según RECIST 1.1.
• Al menos 18 años de edad.
• Estado funcional ECOG < 2 (ver Apéndice A).

• Función adecuada del órgano como se define a continuación dentro de las 2 semanas posteriores al registro:

  • Recuento absoluto de neutrófilos: ≥1,5 × 109/L (1500/mm3)
  • Recuento de plaquetas: ≥100 × 109/L (100.000/mm3)
  • Creatinina sérica: ≤1,5 ​​x LSN
  • Child-Pugh clase A si con enfermedad hepática
• El paciente debe haber completado la radioterapia y estar al menos 1 semana desde la última administración de la terapia sistémica, con una recuperación adecuada de las funciones de la médula ósea y los órganos, antes de comenzar con neratinib.
• Presencia de progresión de la enfermedad en la evaluación más reciente de la enfermedad.
• Los pacientes con metástasis cerebral tratada conocida son elegibles, pero deben haber recibido radiación y estar sin esteroides y estables (sin evidencia de progresión de la enfermedad mediante imágenes o exámenes) durante 3 meses.
• Intervalo QTc ≤ 450 ms para hombres o ≤ 470 ms para mujeres dentro de las 2 semanas posteriores al registro.
• FEVI > LLN institucional dentro de las 4 semanas posteriores al registro.
• Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (método anticonceptivo hormonal o de barrera, abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres deben estar de acuerdo y comprometerse a usar un método anticonceptivo de barrera durante el tratamiento y durante los 3 meses posteriores a la última dosis del producto en investigación.
• Capaz de entender y dispuesto a firmar un documento de consentimiento informado por escrito aprobado por el IRB.
• No hay limitación en el número de líneas previas de terapia sistémica.
• Para ser elegible para la cohorte ER+ sin tratamiento previo con fulvestrant de la Parte II, no se permite el tratamiento previo con fulvestrant. Además, se requiere positividad de ER y/o PR según el estándar institucional en la patología de la muestra de tumor más reciente si se realizó una biopsia, a menos que la fuente del tejido (por ejemplo, derrame pleural o ascitis o biopsia ósea) pueda arrojar resultados negativos falsos de ER y/o PR, en cuyo caso se podría utilizar la patología de un momento anterior y se requiere una discusión con el presidente del estudio.
• Para ser elegible para la cohorte ER+ tratada con fulvestrant de la Parte II, se requiere una progresión previa de la enfermedad con fulvestrant. Además, se requiere positividad de ER y/o PR según el estándar institucional en la patología de la muestra de tumor más reciente, a menos que la fuente del tejido (por ejemplo, derrame pleural o ascitis o biopsia ósea) pueda arrojar un resultado falso negativo de ER y/o PR, en en cuyo caso se podría utilizar la patología de un momento anterior y se requiere una discusión con el presidente del estudio.

Criterios de exclusión para el registro:

• Recibe actualmente cualquier otro agente en investigación o terapia contra el cáncer sistémico.
• Toma actualmente medicamentos y suplementos herbales o dietéticos que son potentes inductores o inhibidores del citocromo P450 (CYP) 3A4. El período de lavado debe haberse completado antes del inicio de neratinib si el paciente estaba tomando alguno de estos agentes. Si es inevitable, los pacientes que toman inhibidores de CYP3A4 deben ser monitoreados de cerca.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Enfermedad hepática o biliar aguda o actualmente activa/que requiere terapia antiviral (con la excepción de pacientes con síndrome de Gilbert, cálculos biliares asintomáticos, metástasis hepáticas o enfermedad hepática crónica estable según la evaluación del investigador).
• Embarazada y/o en periodo de lactancia.
• Antecedentes de enfermedad cardíaca importante, factores de riesgo cardíaco o arritmias no controladas.
• Enfermedad pulmonar intrínseca sintomática o afectación tumoral extensa de los pulmones que provoca disnea en reposo.
• Experimentar diarrea de grado 2 o mayor.
• Tratamiento previo con neratinib
• Disfunción hepática Child-Pugh clase B o C