Neratinib +/- Fulvestrant áttétes HER2 nem amplifikált, de HER2 mutáns emlőrákban

Bevételi kritériumok az előzetes regisztrációhoz (ismeretlen HER2-mutációs státuszú betegek számára, akiknek a Washington Egyetem GPS-laboratóriuma központilag tumorszövet-szűrést végez):

• Szövettani vagy citológiailag igazolt HER2-negatív (0 vagy 1+ IHC vagy nem amplifikált FISH) emlőrák, amely IV. stádiumú.
• Fogadja el, hogy archív daganatanyagot biztosít a kutatáshoz
• A korábbi szisztémás terápiás vonalak száma nincs korlátozva.
• A RECIST 1.1 szerint mérhető vagy nem mérhető betegség jelenléte elfogadható, kivéve a II. rész fulvesztrant-naiv ER+ kohorszba való besorolását, legalább egy RECIST 1.1 szerint mérhető betegség szükséges.
• Legalább 18 éves.
• ECOG teljesítmény állapota ≤ 2

• Megfelelő szervműködés az alábbiakban meghatározottak szerint az előzetes regisztrációt követő 8 héten belül:

  • A szérum kreatinin ≤ 1,5 x ULN
  • Chil-Pugh A osztályú májbetegség esetén
• Képes megérteni és aláírni az IRB által jóváhagyott írásos tájékozott beleegyező dokumentumot.

Megjegyzés: A HER2 mutációtesztet akkor is el lehet végezni, amikor a beteg aktív szisztémás terápiát kap áttétes emlőrák miatt, így az eredmény felhasználható a jövőbeni vizsgálati gyógyszeres kezelésre való jogosultság meghatározására.

Kizárási feltételek az előzetes regisztrációhoz:

• Az előzetes regisztrációhoz nem szükséges az LVEF vizsgálata, de a páciensnek nem lehet a közelmúltban LVEF értéke < LLN, és nem lehetnek pangásos szívelégtelenség tünetei.
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegségeket/társas helyzeteket, amelyek korlátozzák a vizsgálati követelményeknek való megfelelést.
• Akut vagy jelenleg aktív máj- vagy epebetegség, amely vírusellenes terápiát igényel (kivéve a Gilbert-szindrómát, a tünetmentes epeköveket, a májmetasztázisokat vagy a stabil krónikus májbetegséget a vizsgáló értékelése szerint).
• Jelentős szívbetegség, szívkockázati tényezők vagy kontrollálatlan aritmiák anamnézisében.
• Tünetekkel járó belső tüdőbetegség vagy kiterjedt daganatos érintettség a tüdőben, ami nyugalmi nehézlégzést okoz.

Bevételi kritériumok a regisztrációhoz (a kezdetben előzetesen regisztrált és a Washingtoni Egyetem GPS-laboratóriuma által azonosított HER2 mutációval rendelkező betegek számára)

• A tumorszövet HER2 mutációra pozitívnak bizonyult. A Guardant360 által észlelt HER2 mutációk szintén alkalmasak.
• Fogadja el, hogy archív daganatanyagot biztosít a kutatáshoz
• ECOG teljesítmény állapota ≤2

• Megfelelő szervműködés az alábbiakban meghatározottak szerint a regisztrációt követő 2 héten belül:

  • ANC ≥1,5 x 10^9/L
  • Thrombocytaszám ≥100 x 10^9/L
  • A szérum kreatinin ≤ 1,5 x ULN
  • Child-Pugh A osztály, ha májbetegségben szenved
• A neratinib kezelés megkezdése előtt a betegnek be kell fejeznie a sugárkezelést, és legalább 1 héttel az utolsó szisztémás kemoterápia beadásától számítva kellően helyre kell állnia a csontvelő- és szervfunkcióknak.
• A betegség progressziójának jelenléte a legutóbbi betegségértékelésen.
• Az ismert agyi metasztázisokkal rendelkező betegek jogosultak, de sugárkezelésben részesültek, szteroidmentesnek kell lenniük, és stabilnak kell lenniük (a betegség progressziójának képalkotó vagy vizsgálati bizonyítéka nélkül) 3 hónapig.
• QTc intervallum ≤450 msec férfiaknál vagy < vagy ≤ 470msec nőknél a regisztrációt követő 2 héten belül.
• LVEF > vagy = intézményi ILLN a regisztrációt követő 4 héten belül.
• A fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlásban (hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer, absztinencia) a vizsgálatba való belépés előtt és a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes a vizsgálatban való részvétel során, haladéktalanul értesítenie kell kezelőorvosát. A férfiaknak bele kell állapodniuk és el kell kötelezniük magukat, hogy a kezelés alatt és a vizsgálati készítmény utolsó adagja után 3 hónapig gátlásgátló módszert alkalmaznak.
• Képes megérteni és aláírni az IRB által jóváhagyott írásos tájékozott beleegyező dokumentumot.
• A korábbi szisztémás terápiás vonalak száma nincs korlátozva.
• A II. rész fulvesztrant-naiv ER+ csoportjába való jogosultsághoz előzetes fulvesztrant kezelés nem megengedett. Ezen túlmenően intézményi szabvány szerint ER- és/vagy PR-pozitivitás szükséges a legutóbbi tumormintából vett patológián, ha biopsziát végeztek, kivéve, ha a szöveti forrás (például pleurális folyadékgyülem vagy ascites vagy csontbiopszia) hamis negatív ER-t és/vagy PR-eredmény, mely esetben a korábbi időpontból származó patológia használható, és megbeszélés szükséges a tanszékvezetővel.
• A II. rész fulvesztranttal kezelt ER+ kohorszban való részvételhez a fulvesztranttal kezelt betegség előzetes progressziója szükséges. Ezen túlmenően intézményi szabvány szerint ER- és/vagy PR-pozitivitás szükséges a legutóbbi tumormintából származó patológián, kivéve, ha a szöveti forrás (például pleurális folyadékgyülem vagy ascites vagy csontbiopszia) hamis negatív ER- és/vagy PR-eredményt ad. mely esetben a patológiai forma egy korábbi időpont használható, és megbeszélés szükséges a tanszékkel.

Bevételi kritériumok a regisztrációhoz (a CLIA által tanúsított külső helyen azonosított HER2 mutációban szenvedő betegek esetében):

• Szövettani vagy citológiailag igazolt HER2-negatív (0 vagy 1+ IHC vagy nem amplifikált FISH) emlőrák, amely IV. stádiumú.
• A tumorszövet vagy a keringő tumor DNS-e HER2-mutációra pozitívnak bizonyult. A listán kívüli mutációkat a vizsgálati csoport eseti alapon értékeli a jogosultság megállapítása érdekében.
• A RECIST 1.1 szerint mérhető vagy nem mérhető betegség jelenléte elfogadható, kivéve a II. rész fulvesztrant-naiv ER+ csoportjába való besorolást, és legalább egy RECIST 1.1 szerint mérhető betegség szükséges.
• Legalább 18 éves.
• ECOG teljesítményállapot < 2 (lásd A függeléket).

• Megfelelő szervműködés az alábbiakban meghatározottak szerint a regisztrációt követő 2 héten belül:

  • Abszolút neutrofilszám: ≥1,5 × 109/L (1500/mm3)
  • Thrombocytaszám: ≥100 × 109/L (100 000/mm3)
  • Szérum kreatinin: ≤1,5 ​​x ULN
  • Child-Pugh A osztály, ha májbetegségben szenved
• A neratinib-kezelés megkezdése előtt a betegnek be kell fejeznie a sugárkezelést, és legalább 1 hetesnek kell lennie az utolsó szisztémás terápia beadása után, a csontvelő és a szervfunkciók megfelelő helyreállásával.
• A betegség progressziójának jelenléte a legutóbbi betegségértékelésen.
• Az ismerten kezelt agyi metasztázisban szenvedő betegek jogosultak, de sugárkezelésben részesültek, szteroidmentesnek kell lenniük, és stabilnak kell lenniük (a betegség progressziójának képalkotó vagy vizsgálati bizonyítéka nélkül) 3 hónapig.
• QTc intervallum ≤ 450 msec férfiaknál vagy ≤ 470 msec nőknél a regisztrációt követő 2 héten belül.
• LVEF > intézményi LLN a regisztrációt követő 4 héten belül.
• A fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlásban (hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer, absztinencia) a vizsgálatba való belépés előtt és a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes a vizsgálatban való részvétel során, haladéktalanul értesítenie kell kezelőorvosát. A férfiaknak bele kell állapodniuk és el kell kötelezniük magukat, hogy a kezelés alatt és a vizsgálati készítmény utolsó adagja után 3 hónapig gátolt fogamzásgátlási módszert alkalmaznak.
• Képes megérteni és aláírni az IRB által jóváhagyott írásos tájékozott beleegyező dokumentumot.
• A korábbi szisztémás terápiás vonalak száma nincs korlátozva.
• A II. rész fulvesztrant-naiv ER+ csoportjába való jogosultsághoz előzetes fulvesztrant kezelés nem megengedett. Ezen túlmenően intézményi szabvány szerint ER- és/vagy PR-pozitivitás szükséges a legutóbbi tumormintából vett patológián, ha biopsziát végeztek, kivéve, ha a szöveti forrás (például pleurális folyadékgyülem vagy ascites vagy csontbiopszia) hamis negatív ER-t és/vagy PR-eredmény, mely esetben a korábbi időpontból származó patológia használható, és megbeszélés szükséges a tanszékvezetővel.
• A II. rész fulvesztranttal kezelt ER+ kohorszban való részvételhez a fulvesztranttal kezelt betegség előzetes progressziója szükséges. Ezen túlmenően intézményi szabvány szerint ER- és/vagy PR-pozitivitás szükséges a legutóbbi tumormintából származó patológián, kivéve, ha a szöveti forrás (például pleurális folyadékgyülem vagy ascites vagy csontbiopszia) hamis negatív ER- és/vagy PR-eredményt ad. mely esetben egy korábbi időpontból származó patológia használható, és megbeszélés szükséges a tanszékkel.

Kizárási kritériumok a regisztrációhoz:

• Jelenleg bármilyen más vizsgált szerrel vagy szisztémás rákterápiában részesül.
• Jelenleg olyan gyógyszereket és gyógynövény- vagy étrend-kiegészítőket szed, amelyek erős citokróm P450 (CYP) 3A4 induktorok vagy gátlók. A kiürülési időszakot a neratinib-kezelés megkezdése előtt be kell fejezni, ha a beteg ezen szerek bármelyikét szedte. Ha ez elkerülhetetlen, a CYP3A4 inhibitorokat szedő betegeket szorosan ellenőrizni kell.
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan, a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, instabil angina pectorist, szívritmuszavart vagy pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a vizsgálati követelményeknek való megfelelést.
• Akut vagy jelenleg aktív/vírusellenes terápiát igénylő máj- vagy epebetegség (kivéve Gilbert-szindrómában, tünetmentes epekőben, májmetasztázisban vagy stabil krónikus májbetegségben szenvedő betegeket a vizsgáló értékelése szerint).
• Terhes és/vagy szoptató.
• Jelentős szívbetegség, szívkockázati tényezők vagy kontrollálatlan aritmiák anamnézisében.
• Tünetekkel járó belső tüdőbetegség vagy kiterjedt daganatos érintettség a tüdőben, ami nyugalmi nehézlégzést okoz.
• 2-es vagy nagyobb fokú hasmenést tapasztal.
• Előzetes neratinib kezelés
• Child-Pugh B vagy C osztályú májműködési zavar