Neratinib +/- Fulvestrant i metastatisk HER2 ikke-amplifisert men HER2 mutant brystkreft

Inklusjonskriterier for forhåndsregistrering (for pasienter med ukjent HER2-mutasjonsstatus for å få tumorvev screenet sentralt av Washington University GPS-laboratorium):

• Histologisk eller cytologisk bekreftet HER2-negativ (0 eller 1+ av IHC eller ikke-amplifisert av FISH) brystkreft som er stadium IV.
• Godta å gi arkivmateriale til svulst til forskning
• Det er ingen begrensning på antall tidligere linjer med systemisk terapi.
• Tilstedeværelse av målbar eller ikke-målbar sykdom etter RECIST 1.1 er akseptabel, bortsett fra for å være kvalifisert for Del II fulvestrant-naive ER+-kohorten, er minst én målbar sykdom etter RECIST 1.1 nødvendig.
• Minst 18 år.
• ECOG-ytelsesstatus ≤ 2

• Tilstrekkelig organfunksjon som definert nedenfor innen 8 uker etter forhåndsregistrering:

  • Serumkreatinin ≤1,5 ​​x ULN
  • Chil-Pugh klasse A hvis med leversykdom
• Kunne forstå og villig til å signere et IRB-godkjent skriftlig informert samtykkedokument.

Merk: HER2-mutasjonstesting kan utføres mens pasienten mottar aktiv systemisk terapi for metastatisk brystkreft, slik at resultatet kan brukes til å bestemme kvalifisering for studiemedisinsk behandling i fremtiden.

Ekskluderingskriterier for forhåndsregistrering:

• Testing for LVEF er ikke nødvendig for forhåndsregistrering, men pasienten må ikke ha en nylig LVEF < LLN eller ha symptomer på kongestiv hjertesvikt.
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav.
• Akutt eller for øyeblikket aktiv lever- eller gallesykdom som krever antiviral behandling (med unntak av Gilberts syndrom, asymptomatiske gallesteiner, levermetastaser eller stabil kronisk leversykdom per utreders vurdering).
• Anamnese med betydelig hjertesykdom, hjerterisikofaktorer eller ukontrollerte arytmier.
• Symptomatisk iboende lungesykdom eller omfattende tumorinvolvering i lungene som resulterer i dyspné i hvile.

Inklusjonskriterier for registrering (for pasienter som opprinnelig var forhåndsregistrert og med HER2-mutasjon identifisert av Washington University GPS-laboratorium)

• Tumorvev testet positivt for HER2-mutasjon. HER2-mutasjoner oppdaget av Guardant360 er også kvalifisert.
• Godta å gi arkivmateriale til svulst til forskning
• ECOG-ytelsesstatus ≤2

• Tilstrekkelig organfunksjon som definert nedenfor innen 2 uker etter registrering:

  • ANC ≥1,5 x 10^9/L
  • Blodplateantall ≥100 x 10^9/L
  • Serumkreatinin ≤1,5 ​​x ULN
  • Child-Pugh klasse A hvis du har leversykdom
• Pasienten må ha fullført strålebehandling og være minst 1 uke fra siste systemiske kjemoterapiadministrasjon, med tilstrekkelig gjenoppretting av benmargs- og organfunksjoner, før oppstart av neratinib.
• Tilstedeværelse av sykdomsprogresjon på den siste sykdomsevalueringen.
• Pasienter med kjent hjernemetastaser er kvalifisert, men må ha mottatt stråling og være steroidfrie og stabile (uten tegn på sykdomsprogresjon ved bildediagnostikk eller undersøkelse) i 3 måneder.
• QTc-intervall ≤450 msek for menn eller < eller ≤ 470 msek for kvinner innen 2 uker etter registrering.
• LVEF > eller = institusjonssykdom innen 4 uker etter registrering.
• Kvinner i fertil alder og menn må godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon, avholdenhet) før studiestart og så lenge studiedeltakelsen varer. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, må hun informere sin behandlende lege umiddelbart. Menn må samtykke og forplikte seg til å bruke en barrieremetode for prevensjon under behandling og i 3 måneder etter siste dose av undersøkelsesproduktet.
• Kunne forstå og villig til å signere et IRB-godkjent skriftlig informert samtykkedokument.
• Det er ingen begrensning på antall tidligere linjer med systemisk terapi.
• For å være kvalifisert for Del II fulvestrant-naive ER+-kohorten, er tidligere behandling med fulvestrant ikke tillatt. I tillegg kreves ER- og/eller PR-positivitet etter institusjonell standard på patologi fra den nyeste tumorprøven hvis biopsi ble utført med mindre vevskilden (for eksempel pleural effusjon eller ascites eller benbiopsi) kan gi falsk negativ ER og/eller PR-resultat, i så fall kan patologien fra et tidligere tidspunkt brukes og en diskusjon med studieleder er påkrevd.
• For å være kvalifisert for Del II fulvestrant-behandlet ER+-kohort, kreves det tidligere sykdomsprogresjon på fulvestrant. I tillegg kreves ER- og/eller PR-positivitet etter institusjonsstandard på patologi fra den nyeste tumorprøven, med mindre vevskilden (for eksempel pleural effusjon eller ascites eller benbiopsi) kan gi falskt negativt ER- og/eller PR-resultat, i I dette tilfellet kan patologiskjemaet brukes på et tidligere tidspunkt og en diskusjon med studielederen er nødvendig.

Inklusjonskriterier for registrering (for pasienter med HER2-mutasjon identifisert på et eksternt CLIA-sertifisert sted):

• Histologisk eller cytologisk bekreftet HER2-negativ (0 eller 1+ av IHC eller ikke-amplifisert av FISH) brystkreft som er stadium IV.
• Tumorvev eller sirkulerende tumor-DNA testet positivt for HER2-mutasjon. Mutasjoner utenfor listen vil bli vurdert fra sak til sak av studieteamet for å avgjøre kvalifisering.
• Tilstedeværelse av målbar eller ikke-målbar sykdom etter RECIST 1.1 er akseptabel, bortsett fra for å være kvalifisert for Del II fulvestrant-naive ER+-kohorten, er minst én målbar sykdom etter RECIST 1.1 nødvendig.
• Minst 18 år.
• ECOG-ytelsesstatus < 2 (se vedlegg A).

• Tilstrekkelig organfunksjon som definert nedenfor innen 2 uker etter registrering:

  • Absolutt nøytrofiltall: ≥1,5 × 109/L (1500/mm3)
  • Blodplateantall: ≥100 × 109/L (100 000/mm3)
  • Serumkreatinin: ≤1,5 ​​x ULN
  • Child-Pugh klasse A hvis du har leversykdom
• Pasienten må ha fullført strålebehandling og være minst 1 uke fra siste systemiske terapiadministrasjon, med tilstrekkelig gjenoppretting av benmargs- og organfunksjoner, før oppstart av neratinib.
• Tilstedeværelse av sykdomsprogresjon på den siste sykdomsevalueringen.
• Pasienter med kjente behandlede hjernemetastaser er kvalifiserte, men må ha mottatt stråling og være steroidfrie og stabile (uten tegn på sykdomsprogresjon ved bildediagnostikk eller undersøkelse) i 3 måneder.
• QTc-intervall ≤ 450 msek for menn eller ≤ 470 msek for kvinner innen 2 uker etter registrering.
• LVEF > institusjonell LLN innen 4 uker etter registrering.
• Kvinner i fertil alder og menn må godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon, avholdenhet) før studiestart og så lenge studiedeltakelsen varer. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, må hun informere sin behandlende lege umiddelbart. Menn må samtykke og forplikte seg til å bruke en barrieremetode for prevensjon under behandling og i 3 måneder etter siste dose av undersøkelsesproduktet
• Kunne forstå og villig til å signere et IRB-godkjent skriftlig informert samtykkedokument.
• Det er ingen begrensning på antall tidligere linjer med systemisk terapi.
• For å være kvalifisert for den del II fulvestrant-naive ER+-kohorten, er tidligere behandling med fulvestrant ikke tillatt. I tillegg kreves ER- og/eller PR-positivitet etter institusjonell standard på patologi fra den nyeste tumorprøven hvis biopsi ble utført med mindre vevskilden (for eksempel pleural effusjon eller ascites eller benbiopsi) kan gi falsk negativ ER og/eller PR-resultat, i så fall kan patologien fra et tidligere tidspunkt brukes og en diskusjon med studieleder er påkrevd.
• For å være kvalifisert for Del II fulvestrant-behandlet ER+-kohort, kreves det tidligere sykdomsprogresjon på fulvestrant. I tillegg kreves ER- og/eller PR-positivitet etter institusjonell standard på patologi fra den nyeste tumorprøven med mindre vevskilden (for eksempel pleural effusjon eller ascites eller benbiopsi) kan gi falskt negativt ER- og/eller PR-resultat, i i så fall kan patologien fra et tidligere tidspunkt brukes og en diskusjon med studielederen er nødvendig.

Ekskluderingskriterier for registrering:

• Mottar for tiden andre undersøkelsesmidler eller systemisk kreftbehandling.
• Tar for tiden medisiner og urte- eller kosttilskudd som er sterke cytokrom P450 (CYP) 3A4-induktorer eller -hemmere. Utvaskingsperioden må ha vært fullført før starten av neratinib dersom pasienten tok noen av disse midlene. Hvis det er uunngåelig, bør pasienter som tar CYP3A4-hemmere overvåkes nøye.
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjonssymptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav.
• Akutt eller for øyeblikket aktiv/krevende antiviral behandling lever- eller gallesykdom (med unntak av pasienter med Gilberts syndrom, asymptomatiske gallesteiner, levermetastaser eller stabil kronisk leversykdom per utredervurdering).
• Gravid og/eller ammer.
• Anamnese med betydelig hjertesykdom, hjerterisikofaktorer eller ukontrollerte arytmier.
• Symptomatisk iboende lungesykdom eller omfattende tumorinvolvering i lungene som resulterer i dyspné i hvile.
• Opplever grad 2 eller høyere diaré.
• Tidligere behandling med neratinib
• Child-Pugh klasse B eller C leverdysfunksjon