Neratinib +/- Fulvestrant i metastaserad HER2 icke-förstärkt men HER2 mutant bröstcancer

Inklusionskriterier för förhandsregistrering (för patienter med okänd HER2-mutationsstatus för att få tumörvävnad screenad centralt av Washington University GPS-laboratorium):

• Histologiskt eller cytologiskt bekräftad HER2-negativ (0 eller 1+ av IHC eller icke-amplifierad av FISH) bröstcancer som är stadium IV.
• Gå med på att tillhandahålla arkiverat tumörmaterial för forskning
• Det finns ingen begränsning på antalet tidigare rader av systemisk terapi.
• Förekomst av mätbar eller icke-mätbar sjukdom enligt RECIST 1.1 är acceptabel, förutom för att vara kvalificerad för Del II fulvestrantnaiva ER+-kohorten, krävs minst en mätbar sjukdom enligt RECIST 1.1.
• Minst 18 år.
• ECOG-prestandastatus ≤ 2

• Tillräcklig organfunktion enligt definitionen nedan inom 8 veckor efter förhandsregistrering:

  • Serumkreatinin ≤1,5 ​​x ULN
  • Chil-Pugh klass A om med leversjukdom
• Kunna förstå och villig att underteckna ett IRB-godkänt skriftligt informerat samtycke.

Obs: HER2-mutationstestning kan utföras medan patienten får aktiv systemisk terapi för metastaserad bröstcancer så att resultatet kan användas för att fastställa lämplighet för studieläkemedelsterapi i framtiden.

Uteslutningskriterier för förhandsregistrering:

• Testning för LVEF krävs inte för förhandsregistrering, men patienten får inte ha en nyligen LVEF < LLN eller ha symtom på kronisk hjärtsvikt.
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
• Akut eller för närvarande aktiv lever- eller gallsjukdom som kräver antiviral behandling (med undantag för Gilberts syndrom, asymtomatiska gallstenar, levermetastaser eller stabil kronisk leversjukdom enligt utredarens bedömning).
• Historik med betydande hjärtsjukdom, hjärtriskfaktorer eller okontrollerade arytmier.
• Symtomatisk inneboende lungsjukdom eller omfattande tumörinblandning i lungorna som resulterar i dyspné i vila.

Inklusionskriterier för registrering (för patienter som initialt förregistrerades och med HER2-mutation identifierad av Washington University GPS-laboratorium)

• Tumörvävnad testades positivt för HER2-mutation. HER2-mutationer detekterade av Guardant360 är också berättigade.
• Gå med på att tillhandahålla arkiverat tumörmaterial för forskning
• ECOG-prestandastatus ≤2

• Tillräcklig organfunktion enligt definitionen nedan inom 2 veckor efter registrering:

  • ANC ≥1,5 x 10^9/L
  • Trombocytantal ≥100 x 10^9/L
  • Serumkreatinin ≤1,5 ​​x ULN
  • Child-Pugh klass A om med leversjukdom
• Patienten måste ha avslutat strålbehandling och vara minst 1 vecka från den senaste systemiska kemoterapiadministrationen, med adekvat återhämtning av benmärgs- och organfunktioner, innan neratinib påbörjas.
• Närvaro av sjukdomsprogression vid den senaste sjukdomsutvärderingen.
• Patienter med känd hjärnmetastaser är berättigade, men måste ha fått strålning och vara steroidfria och stabila (utan tecken på sjukdomsprogression genom bildbehandling eller undersökning) i 3 månader.
• QTc-intervall ≤450 msek för män eller < eller ≤ 470 msek för kvinnor inom 2 veckor efter registrering.
• LVEF > eller = institutionell ILLN inom 4 veckor efter registrering.
• Kvinnor i fertil ålder och män måste gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel, abstinens) innan studiestart och under hela studiedeltagandet. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon deltar i denna studie måste hon omedelbart informera sin behandlande läkare. Män måste gå med på och förbinda sig att använda en barriärpreventivmetod under behandling och i 3 månader efter den sista dosen av prövningsprodukten.
• Kunna förstå och villig att underteckna ett IRB-godkänt skriftligt informerat samtycke.
• Det finns ingen begränsning på antalet tidigare rader av systemisk terapi.
• För att vara berättigad till Del II fulvestrant-naiva ER+-kohorten är tidigare behandling med fulvestrant inte tillåten. Dessutom krävs ER- och/eller PR-positivitet enligt institutionell standard på patologi från det senaste tumörprovet om biopsi gjordes såvida inte vävnadskällan (till exempel pleurautgjutning eller ascites eller benbiopsi) kan ge falskt negativ ER och/eller PR-resultat, då kan patologi från en tidigare tidpunkt användas och en diskussion med studieordförande krävs.
• För att vara berättigad till den del II fulvestrantbehandlade ER+-kohorten krävs tidigare sjukdomsprogression på fulvestrant. Dessutom krävs ER- och/eller PR-positivitet enligt institutionell standard på patologi från det senaste tumörprovet, såvida inte vävnadskällan (till exempel pleurautgjutning eller ascites eller benbiopsi) kan ge falskt negativt ER- och/eller PR-resultat, i i vilket fall patologiformen en tidigare tidpunkt kan användas och en diskussion med studieordföranden krävs.

Inklusionskriterier för registrering (för patienter med HER2-mutation identifierad på en extern CLIA-certifierad plats):

• Histologiskt eller cytologiskt bekräftad HER2-negativ (0 eller 1+ av IHC eller icke-amplifierad av FISH) bröstcancer som är stadium IV.
• Tumörvävnad eller cirkulerande tumör-DNA testades positivt för HER2-mutation. Mutationer utanför listan kommer att bedömas från fall till fall av studieteamet för att fastställa behörighet.
• Förekomst av mätbar eller icke-mätbar sjukdom enligt RECIST 1.1 är acceptabel, förutom för att vara kvalificerad för Del II fulvestrant-naiva ER+-kohorten, krävs minst en mätbar sjukdom enligt RECIST 1.1.
• Minst 18 år.
• ECOG-prestandastatus < 2 (se bilaga A).

• Tillräcklig organfunktion enligt definitionen nedan inom 2 veckor efter registrering:

  • Absolut antal neutrofiler: ≥1,5 × 109/L (1500/mm3)
  • Trombocytantal: ≥100 × 109/L (100 000/mm3)
  • Serumkreatinin: ≤1,5 ​​x ULN
  • Child-Pugh klass A om med leversjukdom
• Patienten måste ha genomgått strålbehandling och vara minst 1 vecka efter den senaste systemiska terapiadministrationen, med adekvat återhämtning av benmärgs- och organfunktioner, innan neratinib påbörjas.
• Närvaro av sjukdomsprogression vid den senaste sjukdomsutvärderingen.
• Patienter med känd behandlad hjärnmetastaser är berättigade, men måste ha fått strålning och vara steroidfria och stabila (utan tecken på sjukdomsprogression genom bildbehandling eller undersökning) i 3 månader.
• QTc-intervall ≤ 450 msek för män eller ≤ 470 msek för kvinnor inom 2 veckor efter registrering.
• LVEF > institutionell LLN inom 4 veckor efter registrering.
• Kvinnor i fertil ålder och män måste gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel, abstinens) innan studiestart och under hela studiedeltagandet. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon deltar i denna studie måste hon omedelbart informera sin behandlande läkare. Män måste gå med på och förbinda sig att använda en barriärmetod för preventivmedel under behandling och i 3 månader efter den sista dosen av prövningsprodukten
• Kunna förstå och villig att underteckna ett IRB-godkänt skriftligt informerat samtycke.
• Det finns ingen begränsning på antalet tidigare rader av systemisk terapi.
• För att vara berättigad till den del II fulvestrant-naiva ER+-kohorten är tidigare behandling med fulvestrant inte tillåten. Dessutom krävs ER- och/eller PR-positivitet enligt institutionell standard på patologi från det senaste tumörprovet om biopsi gjordes såvida inte vävnadskällan (till exempel pleurautgjutning eller ascites eller benbiopsi) kan ge falskt negativ ER och/eller PR-resultat, då kan patologi från en tidigare tidpunkt användas och en diskussion med studieordförande krävs.
• För att vara berättigad till den del II fulvestrantbehandlade ER+-kohorten krävs tidigare sjukdomsprogression på fulvestrant. Dessutom krävs ER- och/eller PR-positivitet enligt institutionell standard på patologi från det senaste tumörprovet, såvida inte vävnadskällan (till exempel pleurautgjutning eller ascites eller benbiopsi) kan ge falskt negativt ER- och/eller PR-resultat, i i vilket fall patologin från en tidigare tidpunkt skulle kunna användas och en diskussion med studieordföranden krävs.

Uteslutningskriterier för registrering:

• Får för närvarande andra undersökningsmedel eller systemisk cancerterapi.
• Tar för närvarande mediciner och växtbaserade eller kosttillskott som är starka cytokrom P450 (CYP) 3A4-inducerare eller hämmare. Uttvättningsperioden måste ha avslutats före starten av neratinib om patienten tog något av dessa medel. Om det är oundvikligt ska patienter som tar CYP3A4-hämmare övervakas noggrant.
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektionssymptomatisk kongestiv hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
• Akut eller för närvarande aktiv/krävande antiviral terapi lever- eller gallsjukdom (med undantag för patienter med Gilberts syndrom, asymtomatiska gallstenar, levermetastaser eller stabil kronisk leversjukdom enligt utredarens bedömning).
• Gravid och/eller ammar.
• Historik med betydande hjärtsjukdom, hjärtriskfaktorer eller okontrollerade arytmier.
• Symtomatisk inneboende lungsjukdom eller omfattande tumörinblandning i lungorna som resulterar i dyspné i vila.
• Upplever grad 2 eller högre diarré.
• Tidigare behandling med neratinib
• Child-Pugh klass B eller C leverdysfunktion