Neratinib +/- Fulvestrant i metastatisk HER2 ikke-amplificeret men HER2 mutant brystkræft

Inklusionskriterier for præregistrering (for patienter med ukendt HER2-mutationsstatus for at få screenet tumorvæv centralt af Washington University GPS-laboratorium):

• Histologisk eller cytologisk bekræftet HER2-negativ (0 eller 1+ af IHC eller ikke-amplificeret af FISH) brystkræft, der er stadium IV.
• Accepter at levere arkivmateriale til forskning
• Der er ingen begrænsning på antallet af tidligere linjer af systemisk terapi.
• Tilstedeværelse af målbar eller ikke-målbar sygdom af RECIST 1.1 er acceptabel, bortset fra at være berettiget til den del II fulvestrant-naive ER+ kohorte, er mindst én målbar sygdom ifølge RECIST 1.1 påkrævet.
• Mindst 18 år.
• ECOG ydeevnestatus ≤ 2

• Tilstrækkelig organfunktion som defineret nedenfor inden for 8 uger efter forhåndsregistrering:

  • Serumkreatinin ≤1,5 ​​x ULN
  • Chil-Pugh klasse A hvis med leversygdom
• Kunne forstå og villig til at underskrive et IRB-godkendt skriftligt informeret samtykkedokument.

Bemærk: HER2-mutationstestning kan udføres, mens patienten modtager aktiv systemisk terapi for metastatisk brystkræft, så resultatet kan bruges til at bestemme berettigelse til studiemedicinsk behandling i fremtiden.

Ekskluderingskriterier for forhåndsregistrering:

• Test for LVEF er ikke påkrævet for præregistrering, men patienten må ikke have en nylig LVEF < LLN eller have symptomer på kongestiv hjertesvigt.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
• Akut eller aktuelt aktiv lever- eller galdesygdom, der kræver antiviral behandling (med undtagelse af Gilberts syndrom, asymptomatiske galdesten, levermetastaser eller stabil kronisk leversygdom pr. investigator vurdering).
• Anamnese med betydelig hjertesygdom, hjerterisikofaktorer eller ukontrollerede arytmier.
• Symptomatisk iboende lungesygdom eller omfattende tumorinvolvering af lungerne, hvilket resulterer i dyspnø i hvile.

Inklusionskriterier for registrering (for patienter, der oprindeligt var præregistreret og med HER2-mutation identificeret af Washington University GPS-laboratorium)

• Tumorvæv testet positivt for HER2-mutation. HER2-mutationer påvist af Guardant360 er også kvalificerede.
• Accepter at levere arkivmateriale til forskning
• ECOG ydeevnestatus ≤2

• Tilstrækkelig organfunktion som defineret nedenfor inden for 2 uger efter registrering:

  • ANC ≥1,5 x 10^9/L
  • Blodpladeantal ≥100 x 10^9/L
  • Serumkreatinin ≤1,5 ​​x ULN
  • Child-Pugh klasse A hvis med leversygdom
• Patienten skal have afsluttet strålebehandling og være mindst 1 uge fra den sidste systemiske kemoterapiadministration, med tilstrækkelig genopretning af knoglemarvs- og organfunktioner, før opstart af neratinib.
• Tilstedeværelse af sygdomsprogression på den seneste sygdomsevaluering.
• Patienter med kendt hjernemetastaser er berettigede, men skal have modtaget stråling og være steroidfri og stabile (uden tegn på sygdomsprogression ved billeddannelse eller undersøgelse) i 3 måneder.
• QTc-interval ≤450 msek for mænd eller < eller ≤ 470 msek for kvinder inden for 2 uger efter registrering.
• LVEF > eller = institutionel SYGGE inden for 4 uger efter registrering.
• Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal være enige om at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention, afholdenhed) før studiestart og så længe studiedeltagelsen varer. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Mænd skal acceptere og forpligte sig til at bruge en barrierepræventionsmetode under behandling og i 3 måneder efter den sidste dosis af forsøgsproduktet.
• Kunne forstå og villig til at underskrive et IRB-godkendt skriftligt informeret samtykkedokument.
• Der er ingen begrænsning på antallet af tidligere linjer af systemisk terapi.
• For at være berettiget til den del II fulvestrant-naive ER+ kohorte er forudgående behandling med fulvestrant ikke tilladt. Derudover kræves ER- og/eller PR-positivitet efter institutionel standard på patologi fra den seneste tumorprøve, hvis biopsi blev udført, medmindre vævskilden (f.eks. pleural effusion eller ascites eller knoglebiopsi) kan give falsk negativ ER og/eller PR-resultat, i hvilket tilfælde patologien fra et tidligere tidspunkt kunne bruges og en diskussion med studielederen er påkrævet.
• For at være berettiget til den del II fulvestrant-behandlede ER+ kohorte kræves forudgående sygdomsprogression på fulvestrant. Derudover kræves ER- og/eller PR-positivitet efter institutionel standard på patologi fra den seneste tumorprøve, medmindre vævskilden (f.eks. pleural effusion eller ascites eller knoglebiopsi) kan give falsk negativ ER og/eller PR-resultat, i hvilket tilfælde patologiformen et tidligere tidspunkt kunne bruges, og en diskussion med studielederen er påkrævet.

Inklusionskriterier for registrering (for patienter med HER2-mutation identificeret på et eksternt CLIA-certificeret sted):

• Histologisk eller cytologisk bekræftet HER2-negativ (0 eller 1+ af IHC eller ikke-amplificeret af FISH) brystkræft, der er stadium IV.
• Tumorvæv eller cirkulerende tumor-DNA testet positivt for HER2-mutation. Mutationer uden for listen vil blive vurderet fra sag til sag af undersøgelsesteamet for at bestemme berettigelse.
• Tilstedeværelse af målbar eller ikke-målbar sygdom ifølge RECIST 1.1 er acceptabel, bortset fra at være berettiget til den del II fulvestrant-naive ER+ kohorte, er mindst én målbar sygdom ifølge RECIST 1.1 påkrævet.
• Mindst 18 år.
• ECOG ydeevnestatus < 2 (se appendiks A).

• Tilstrækkelig organfunktion som defineret nedenfor inden for 2 uger efter registrering:

  • Absolut neutrofiltal: ≥1,5 × 109/L (1500/mm3)
  • Blodpladeantal: ≥100 × 109/L (100.000/mm3)
  • Serumkreatinin: ≤1,5 ​​x ULN
  • Child-Pugh klasse A hvis med leversygdom
• Patienten skal have afsluttet strålebehandling og være mindst 1 uge fra sidste systemiske behandlingsadministrering med tilstrækkelig genopretning af knoglemarvs- og organfunktioner, før opstart af neratinib.
• Tilstedeværelse af sygdomsprogression på den seneste sygdomsevaluering.
• Patienter med kendte behandlede hjernemetastaser er kvalificerede, men skal have modtaget stråling og være steroidfri og stabile (uden tegn på sygdomsprogression ved billeddiagnostik eller undersøgelse) i 3 måneder.
• QTc-interval ≤ 450 msek for mænd eller ≤ 470 msek for kvinder inden for 2 uger efter registrering.
• LVEF > institutionel LLN inden for 4 uger efter registrering.
• Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal være enige om at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention, afholdenhed) før studiestart og så længe studiedeltagelsen varer. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Mænd skal acceptere og forpligte sig til at bruge en barrierepræventionsmetode under behandling og i 3 måneder efter den sidste dosis af forsøgsproduktet
• Kunne forstå og villig til at underskrive et IRB-godkendt skriftligt informeret samtykkedokument.
• Der er ingen begrænsning på antallet af tidligere linjer af systemisk terapi.
• For at være berettiget til den del II fulvestrant-naive ER+ kohorte er forudgående behandling med fulvestrant ikke tilladt. Derudover kræves ER- og/eller PR-positivitet efter institutionel standard på patologi fra den seneste tumorprøve, hvis biopsi blev udført, medmindre vævskilden (f.eks. pleural effusion eller ascites eller knoglebiopsi) kan give falsk negativ ER og/eller PR-resultat, i hvilket tilfælde patologien fra et tidligere tidspunkt kunne bruges og en diskussion med studielederen er påkrævet.
• For at være berettiget til den del II fulvestrant-behandlede ER+ kohorte kræves forudgående sygdomsprogression på fulvestrant. Derudover kræves ER- og/eller PR-positivitet efter institutionel standard på patologi fra den seneste tumorprøve, medmindre vævskilden (f.eks. pleural effusion eller ascites eller knoglebiopsi) kan give falsk negativ ER og/eller PR-resultat, i hvilket tilfælde patologien fra et tidligere tidspunkt kunne bruges, og en diskussion med studielederen er påkrævet.

Eksklusionskriterier for registrering:

• Modtager i øjeblikket andre undersøgelsesmidler eller systemisk cancerterapi.
• Tager i øjeblikket medicin og urte- eller kosttilskud, der er stærke cytokrom P450 (CYP) 3A4-inducere eller -hæmmere. Udvaskningsperioden skal være afsluttet før starten af ​​neratinib, hvis patienten tog nogen af ​​disse midler. Hvis det er uundgåeligt, bør patienter, der tager CYP3A4-hæmmere, monitoreres nøje.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektionssymptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
• Akut eller aktuelt aktiv/krævende antiviral behandling lever- eller galdesygdomme (med undtagelse af patienter med Gilberts syndrom, asymptomatiske galdesten, levermetastaser eller stabil kronisk leversygdom pr. investigator vurdering).
• Gravid og/eller ammende.
• Anamnese med betydelig hjertesygdom, hjerterisikofaktorer eller ukontrollerede arytmier.
• Symptomatisk iboende lungesygdom eller omfattende tumorinvolvering af lungerne, hvilket resulterer i dyspnø i hvile.
• Oplever grad 2 eller større diarré.
• Tidligere behandling med neratinib
• Child-Pugh klasse B eller C leverdysfunktion