Neratynib +/- fulwestrant w przerzutowym raku piersi HER2 bez amplifikacji, ale z mutacją HER2

Kryteria włączenia do rejestracji wstępnej (dla pacjentów z nieznanym statusem mutacji HER2 w celu poddania się centralnemu badaniu przesiewowemu tkanki nowotworowej przez laboratorium GPS Uniwersytetu Waszyngtońskiego):

• Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie HER2-ujemny (0 lub 1+ w IHC lub bez amplifikacji w FISH) rak piersi w stadium IV.
• Zgoda na dostarczenie archiwalnego materiału guza do badań
• Nie ma ograniczeń co do liczby wcześniejszych linii leczenia systemowego.
• Obecność mierzalnej lub niemierzalnej choroby według RECIST 1.1 jest akceptowalna, z wyjątkiem zakwalifikowania się do kohorty ER+ nieotrzymującej fulwestrantu Części II, wymagana jest co najmniej jedna mierzalna choroba według RECIST 1.1.
• Co najmniej 18 lat.
• Stan sprawności ECOG ≤ 2

• Odpowiednia czynność narządów zgodnie z poniższą definicją w ciągu 8 tygodni od rejestracji wstępnej:

  • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 ​​x GGN
  • Chil-Pugh klasa A, jeśli z chorobą wątroby
• Zdolny do zrozumienia i chętny do podpisania zatwierdzonego przez IRB pisemnego dokumentu świadomej zgody.

Uwaga: badanie mutacji HER2 można wykonać, gdy pacjentka otrzymuje aktywną terapię ogólnoustrojową raka piersi z przerzutami, aby wynik mógł zostać wykorzystany do określenia kwalifikacji do leczenia badanym lekiem w przyszłości.

Kryteria wykluczenia z rejestracji wstępnej:

• Badanie LVEF nie jest wymagane do rejestracji wstępnej, ale pacjent nie może mieć ostatnio LVEF < DGN ani objawów zastoinowej niewydolności serca.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub aktywna infekcja, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
• Ostra lub aktualnie czynna choroba wątroby lub dróg żółciowych wymagająca leczenia przeciwwirusowego (z wyjątkiem zespołu Gilberta, bezobjawowej kamicy żółciowej, przerzutów do wątroby lub stabilnej przewlekłej choroby wątroby według oceny badacza).
• Historia istotnej choroby serca, sercowych czynników ryzyka lub niekontrolowanych zaburzeń rytmu.
• Objawowa wrodzona choroba płuc lub rozległe zajęcie płuc przez guz powodujące duszność spoczynkową.

Kryteria włączenia do rejestracji (dla pacjentów wstępnie zarejestrowanych iz mutacją HER2 zidentyfikowaną przez laboratorium GPS Uniwersytetu Waszyngtońskiego)

• Tkanka guza dała wynik pozytywny na obecność mutacji HER2. Mutacje HER2 wykryte przez Guardant360 również się kwalifikują.
• Zgoda na dostarczenie archiwalnego materiału guza do badań
• Stan sprawności ECOG ≤2

• Odpowiednia czynność narządów, jak zdefiniowano poniżej, w ciągu 2 tygodni od rejestracji:

  • ANC ≥1,5 x 10^9/l
  • Liczba płytek krwi ≥100 x 10^9/l
  • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 ​​x GGN
  • Child-Pugh klasa A, jeśli z chorobą wątroby
• Przed rozpoczęciem leczenia neratynibem pacjent musi mieć ukończoną radioterapię i minął co najmniej 1 tydzień od ostatniej ogólnoustrojowej chemioterapii, z odpowiednim powrotem funkcji szpiku kostnego i narządów.
• Obecność progresji choroby w ostatniej ocenie choroby.
• Pacjenci ze stwierdzonymi przerzutami do mózgu kwalifikują się, ale muszą otrzymać radioterapię i nie przyjmować sterydów oraz być stabilni (bez dowodów na progresję choroby w obrazowaniu lub badaniu) przez 3 miesiące.
• Odstęp QTc ≤450 ms dla mężczyzn lub < lub ≤ 470 ms dla kobiet w ciągu 2 tygodni od rejestracji.
• LVEF > lub = ILLN instytucjonalny w ciągu 4 tygodni od rejestracji.
• Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody antykoncepcji, abstynencji) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas trwania badania. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, musi natychmiast poinformować swojego lekarza prowadzącego. Mężczyźni muszą wyrazić zgodę i zobowiązać się do stosowania mechanicznej metody antykoncepcji podczas leczenia i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego produktu.
• Zdolny do zrozumienia i chętny do podpisania zatwierdzonego przez IRB pisemnego dokumentu świadomej zgody.
• Nie ma ograniczeń co do liczby wcześniejszych linii leczenia systemowego.
• Aby kwalifikować się do części II kohorty ER+ nieleczonej fulwestrantem, wcześniejsze leczenie fulwestrantem jest niedozwolone. Ponadto wymagany jest dodatni wynik ER i/lub PR zgodnie ze standardami instytucji w przypadku patologii z ostatniego wycinku guza, jeśli wykonano biopsję, chyba że źródło tkanki (np. Wynik PR, w którym to przypadku można wykorzystać patologię z wcześniejszego punktu czasowego i wymagana jest dyskusja z kierownikiem badania.
• Aby kwalifikować się do części II kohorty ER+ leczonej fulwestrantem, wymagana jest wcześniejsza progresja choroby podczas leczenia fulwestrantem. Ponadto wymagany jest dodatni wynik ER i/lub PR zgodnie ze standardami instytucjonalnymi w przypadku patologii z ostatniego wycinka guza, chyba że źródło tkanki (np. w którym przypadku można wykorzystać patologię z wcześniejszego punktu czasowego i wymagana jest dyskusja z kierownikiem badania.

Kryteria włączenia do rejestracji (dla pacjentów z mutacją HER2 zidentyfikowaną w lokalizacji poza certyfikatem CLIA):

• Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie HER2-ujemny (0 lub 1+ w IHC lub bez amplifikacji w FISH) rak piersi w stadium IV.
• Tkanka nowotworowa lub krążące DNA guza dały wynik pozytywny na obecność mutacji HER2. Mutacje spoza listy będą oceniane indywidualnie dla każdego przypadku przez zespół badawczy w celu określenia kwalifikowalności.
• Obecność mierzalnej lub niemierzalnej choroby według RECIST 1.1 jest dopuszczalna, z wyjątkiem zakwalifikowania się do części II kohorty ER+ nieotrzymującej wcześniej fulwestrantu, wymagana jest co najmniej jedna mierzalna choroba według RECIST 1.1.
• Co najmniej 18 lat.
• Stan sprawności ECOG < 2 (patrz Załącznik A).

• Odpowiednia czynność narządów, jak zdefiniowano poniżej, w ciągu 2 tygodni od rejestracji:

  • Bezwzględna liczba neutrofili: ≥1,5 × 109/l (1500/mm3)
  • Liczba płytek krwi: ≥100 × 109/l (100 000/mm3)
  • Kreatynina w surowicy: ≤1,5 ​​x GGN
  • Child-Pugh klasa A, jeśli z chorobą wątroby
• Pacjent musi mieć ukończoną radioterapię i musi minąć co najmniej 1 tydzień od ostatniego zastosowania terapii ogólnoustrojowej, z odpowiednią poprawą funkcji szpiku kostnego i narządów, przed rozpoczęciem leczenia neratynibem.
• Obecność progresji choroby w ostatniej ocenie choroby.
• Pacjenci ze stwierdzonym leczonym przerzutem do mózgu kwalifikują się, ale muszą być poddani radioterapii i nie przyjmować sterydów oraz być stabilni (bez dowodów progresji choroby na podstawie obrazowania lub badania) przez 3 miesiące.
• Odstęp QTc ≤ 450 ms dla mężczyzn lub ≤ 470 ms dla kobiet w ciągu 2 tygodni od rejestracji.
• LVEF > instytucjonalny LLN w ciągu 4 tygodni od rejestracji.
• Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody antykoncepcji, abstynencji) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas trwania badania. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, musi natychmiast poinformować swojego lekarza prowadzącego. Mężczyźni muszą wyrazić zgodę i zobowiązać się do stosowania mechanicznej metody antykoncepcji podczas leczenia i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego produktu
• Zdolny do zrozumienia i chętny do podpisania zatwierdzonego przez IRB pisemnego dokumentu świadomej zgody.
• Nie ma ograniczeń co do liczby wcześniejszych linii leczenia systemowego.
• Aby kwalifikować się do części II kohorty ER+ nieleczonych wcześniej fulwestrantem, wcześniejsze leczenie fulwestrantem jest niedozwolone. Ponadto wymagany jest dodatni wynik ER i/lub PR zgodnie ze standardami instytucji w przypadku patologii z ostatniego wycinku guza, jeśli wykonano biopsję, chyba że źródło tkanki (np. Wynik PR, w którym to przypadku można wykorzystać patologię z wcześniejszego punktu czasowego i wymagana jest dyskusja z kierownikiem badania.
• Aby kwalifikować się do części II kohorty ER+ leczonej fulwestrantem, wymagana jest wcześniejsza progresja choroby podczas leczenia fulwestrantem. Ponadto wymagany jest dodatni wynik ER i/lub PR zgodnie ze standardami instytucjonalnymi w przypadku patologii z ostatniego wycinka guza, chyba że źródło tkanki (np. w którym przypadku można wykorzystać patologię z wcześniejszego punktu czasowego i wymagana jest dyskusja z kierownikiem badania.

Kryteria wykluczenia z rejestracji:

• Obecnie otrzymuję jakiekolwiek inne badane środki lub systemową terapię przeciwnowotworową.
• Obecnie przyjmuje leki i suplementy ziołowe lub dietetyczne, które są silnymi induktorami lub inhibitorami cytochromu P450 (CYP) 3A4. Okres wypłukiwania musiał zostać zakończony przed rozpoczęciem leczenia neratynibem, jeśli pacjent przyjmował którykolwiek z tych leków. Jeśli jest to nieuniknione, należy ściśle monitorować pacjentów przyjmujących inhibitory CYP3A4.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja z objawami zastoinowej niewydolności serca, niestabilna dusznica bolesna, arytmia serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
• Ostra lub aktualnie czynna/wymagająca leczenia przeciwwirusowego choroba wątroby lub dróg żółciowych (z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, bezobjawowymi kamieniami żółciowymi, przerzutami do wątroby lub stabilną przewlekłą chorobą wątroby według oceny badacza).
• Ciąża i/lub karmienie piersią.
• Historia istotnej choroby serca, sercowych czynników ryzyka lub niekontrolowanych zaburzeń rytmu.
• Objawowa wrodzona choroba płuc lub rozległe zajęcie płuc przez guz powodujące duszność spoczynkową.
• Doświadczanie biegunki stopnia 2 lub wyższego.
• Wcześniejsze leczenie neratynibem
• Zaburzenia czynności wątroby klasy B lub C wg klasyfikacji Childa-Pugha