Neratinib +/- Fulvestrant bei metastasiertem HER2-nicht-amplifiziertem, aber HER2-mutiertem Brustkrebs

Einschlusskriterien für die Vorregistrierung (für Patienten mit unbekanntem HER2-Mutationsstatus, bei denen das Tumorgewebe zentral vom GPS-Labor der Washington University untersucht werden soll):

• Histologisch oder zytologisch bestätigter HER2-negativer (0 oder 1+ durch IHC oder nicht verstärkt durch FISH) Brustkrebs im Stadium IV.
• Stimmen Sie zu, archiviertes Tumormaterial für Forschungszwecke bereitzustellen
• Es gibt keine Begrenzung hinsichtlich der Anzahl der bisherigen systemischen Therapielinien.
• Das Vorliegen einer gemäß RECIST 1.1 messbaren oder nicht messbaren Krankheit ist akzeptabel, mit der Ausnahme, dass für die Teilnahme an der Fulvestrant-naiven ER+-Kohorte Teil II mindestens eine gemäß RECIST 1.1 messbare Krankheit erforderlich ist.
• Mindestens 18 Jahre alt.
• ECOG-Leistungsstatus ≤ 2

• Angemessene Organfunktion wie unten definiert innerhalb von 8 Wochen nach der Vorregistrierung:

  • Serumkreatinin ≤1,5 ​​x ULN
  • Chil-Pugh-Klasse A bei Lebererkrankung
• Kann ein vom IRB genehmigtes Dokument mit schriftlicher Einverständniserklärung verstehen und ist bereit, es zu unterzeichnen.

Hinweis: HER2-Mutationstests können durchgeführt werden, während die Patientin eine aktive systemische Therapie gegen metastasierten Brustkrebs erhält, sodass das Ergebnis zur Bestimmung der Eignung für eine medikamentöse Studientherapie in der Zukunft verwendet werden kann.

Ausschlusskriterien für die Voranmeldung:

• Ein LVEF-Test ist für die Vorregistrierung nicht erforderlich, der Patient darf jedoch keine aktuelle LVEF < LLN haben oder Symptome einer Herzinsuffizienz aufweisen.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektionen, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Akute oder derzeit aktive Leber- oder Gallenerkrankung, die eine antivirale Therapie erfordert (mit Ausnahme des Gilbert-Syndroms, asymptomatischer Gallensteine, Lebermetastasen oder stabiler chronischer Lebererkrankung nach Einschätzung des Prüfarztes).
• Vorgeschichte schwerwiegender Herzerkrankungen, kardialer Risikofaktoren oder unkontrollierter Herzrhythmusstörungen.
• Symptomatische intrinsische Lungenerkrankung oder ausgedehnter Tumorbefall der Lunge, der zu Ruhedyspnoe führt.

Einschlusskriterien für die Registrierung (für Patienten, die ursprünglich vorregistriert wurden und deren HER2-Mutation vom GPS-Labor der Washington University identifiziert wurde)

• Tumorgewebe wurde positiv auf HER2-Mutation getestet. Von Guardant360 erkannte HER2-Mutationen sind ebenfalls teilnahmeberechtigt.
• Stimmen Sie zu, archiviertes Tumormaterial für Forschungszwecke bereitzustellen
• ECOG-Leistungsstatus ≤2

• Angemessene Organfunktion wie unten definiert innerhalb von 2 Wochen nach der Registrierung:

  • ANC ≥1,5 x 10^9/L
  • Thrombozytenzahl ≥100 x 10^9/L
  • Serumkreatinin ≤1,5 ​​x ULN
  • Child-Pugh-Klasse A bei Lebererkrankung
• Der Patient muss die Strahlentherapie abgeschlossen haben und mindestens eine Woche nach der letzten systemischen Chemotherapie-Verabreichung vergangen sein, wobei sich das Knochenmark und die Organfunktionen ausreichend erholt haben, bevor mit Neratinib begonnen werden kann.
• Vorliegen einer Krankheitsprogression bei der letzten Krankheitsbewertung.
• Patienten mit bekannter Hirnmetastasierung sind teilnahmeberechtigt, müssen jedoch eine Bestrahlung erhalten haben, keine Steroide mehr einnehmen und 3 Monate lang stabil sein (ohne Hinweise auf ein Fortschreiten der Krankheit durch Bildgebung oder Untersuchung).
• QTc-Intervall ≤450 ms für Männer oder < oder ≤ 470 ms für Frauen innerhalb von 2 Wochen nach der Registrierung.
• LVEF > oder = institutionelle ILLN innerhalb von 4 Wochen nach der Registrierung.
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen vor Studienbeginn und für die Dauer der Studienteilnahme einer angemessenen Empfängnisverhütung (Hormon- oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung, Abstinenz) zustimmen. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, muss sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer müssen zustimmen und sich verpflichten, während der Behandlung und für 3 Monate nach der letzten Dosis des Prüfpräparats eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anzuwenden.
• Kann ein vom IRB genehmigtes Dokument mit schriftlicher Einverständniserklärung verstehen und ist bereit, es zu unterzeichnen.
• Es gibt keine Begrenzung hinsichtlich der Anzahl der bisherigen systemischen Therapielinien.
• Um für die Teil-II-Fulvestrant-naive ER+-Kohorte in Frage zu kommen, ist eine vorherige Behandlung mit Fulvestrant nicht zulässig. Darüber hinaus ist eine ER- und/oder PR-Positivität nach institutionellem Standard für die Pathologie der aktuellsten Tumorprobe erforderlich, wenn eine Biopsie durchgeführt wurde, es sei denn, die Gewebequelle (z. B. Pleuraerguss oder Aszites oder Knochenbiopsie) kann zu falsch negativen ER- und/oder PR-Ergebnissen führen PR-Ergebnis, in diesem Fall könnte die Pathologie eines früheren Zeitpunkts verwendet werden und eine Diskussion mit dem Studienleiter ist erforderlich.
• Um für die Teil-II-Fulvestrant-behandelte ER+-Kohorte in Frage zu kommen, ist eine vorherige Krankheitsprogression unter Fulvestrant erforderlich. Darüber hinaus ist eine ER- und/oder PR-Positivität nach institutionellem Standard für die Pathologie der aktuellsten Tumorprobe erforderlich, es sei denn, die Gewebequelle (z. B. Pleuraerguss oder Aszites oder Knochenbiopsie) kann zu einem falsch negativen ER- und/oder PR-Ergebnis führen In diesem Fall könnte die Pathologie von einem früheren Zeitpunkt verwendet werden und eine Diskussion mit dem Studienleiter ist erforderlich.

Einschlusskriterien für die Registrierung (für Patienten mit HER2-Mutation, die an einem externen CLIA-zertifizierten Standort identifiziert wurden):

• Histologisch oder zytologisch bestätigter HER2-negativer (0 oder 1+ durch IHC oder nicht verstärkt durch FISH) Brustkrebs im Stadium IV.
• Tumorgewebe oder zirkulierende Tumor-DNA wurden positiv auf eine HER2-Mutation getestet. Mutationen außerhalb der Liste werden vom Studienteam von Fall zu Fall beurteilt, um die Eignung festzustellen.
• Das Vorliegen einer gemäß RECIST 1.1 messbaren oder nicht messbaren Krankheit ist akzeptabel, mit der Ausnahme, dass für die Teilnahme an der Fulvestrant-naiven ER+-Kohorte Teil II mindestens eine gemäß RECIST 1.1 messbare Krankheit erforderlich ist.
• Mindestens 18 Jahre alt.
• ECOG-Leistungsstatus < 2 (siehe Anhang A).

• Angemessene Organfunktion wie unten definiert innerhalb von 2 Wochen nach der Registrierung:

  • Absolute Neutrophilenzahl: ≥1,5 × 109/L (1500/mm3)
  • Thrombozytenzahl: ≥100 × 109/L (100.000/mm3)
  • Serumkreatinin: ≤1,5 ​​x ULN
  • Child-Pugh-Klasse A bei Lebererkrankung
• Der Patient muss die Strahlentherapie abgeschlossen haben und mindestens eine Woche nach der letzten systemischen Therapieverabreichung vergangen sein, wobei sich das Knochenmark und die Organfunktionen ausreichend erholt haben, bevor mit Neratinib begonnen werden kann.
• Vorliegen einer Krankheitsprogression bei der letzten Krankheitsbewertung.
• Patienten mit bekanntermaßen behandelten Hirnmetastasen sind teilnahmeberechtigt, müssen jedoch eine Bestrahlung erhalten haben, keine Steroide mehr einnehmen und stabil sein (ohne Anzeichen einer Krankheitsprogression durch Bildgebung oder Untersuchung) für 3 Monate.
• QTc-Intervall ≤ 450 ms für Männer oder ≤ 470 ms für Frauen innerhalb von 2 Wochen nach der Registrierung.
• LVEF > institutioneller LLN innerhalb von 4 Wochen nach der Registrierung.
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen vor Studienbeginn und für die Dauer der Studienteilnahme einer angemessenen Empfängnisverhütung (Hormon- oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung, Abstinenz) zustimmen. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, muss sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer müssen zustimmen und sich verpflichten, während der Behandlung und für 3 Monate nach der letzten Dosis des Prüfpräparats eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anzuwenden
• Kann ein vom IRB genehmigtes Dokument mit schriftlicher Einverständniserklärung verstehen und ist bereit, es zu unterzeichnen.
• Es gibt keine Begrenzung hinsichtlich der Anzahl der bisherigen systemischen Therapielinien.
• Um für die Teil-II-Fulvestrant-naive ER+-Kohorte in Frage zu kommen, ist eine vorherige Behandlung mit Fulvestrant nicht zulässig. Darüber hinaus ist eine ER- und/oder PR-Positivität nach institutionellem Standard für die Pathologie der aktuellsten Tumorprobe erforderlich, wenn eine Biopsie durchgeführt wurde, es sei denn, die Gewebequelle (z. B. Pleuraerguss oder Aszites oder Knochenbiopsie) kann zu falsch negativen ER- und/oder PR-Ergebnissen führen PR-Ergebnis, in diesem Fall könnte die Pathologie eines früheren Zeitpunkts verwendet werden und eine Diskussion mit dem Studienleiter ist erforderlich.
• Um für die Teil-II-Fulvestrant-behandelte ER+-Kohorte in Frage zu kommen, ist eine vorherige Krankheitsprogression unter Fulvestrant erforderlich. Darüber hinaus ist eine ER- und/oder PR-Positivität nach institutionellem Standard für die Pathologie der aktuellsten Tumorprobe erforderlich, es sei denn, die Gewebequelle (z. B. Pleuraerguss oder Aszites oder Knochenbiopsie) kann zu einem falsch negativen ER- und/oder PR-Ergebnis führen In diesem Fall könnte die Pathologie eines früheren Zeitpunkts verwendet werden und eine Diskussion mit dem Studienleiter ist erforderlich.

Ausschlusskriterien für die Registrierung:

• Sie erhalten derzeit andere Prüfpräparate oder eine systemische Krebstherapie.
• Nehmen Sie derzeit Medikamente und Kräuter- oder Nahrungsergänzungsmittel ein, die starke Cytochrom P450 (CYP) 3A4-Induktoren oder -Inhibitoren sind. Wenn der Patient eines dieser Arzneimittel einnahm, muss die Auswaschphase vor Beginn der Neratinib-Therapie abgeschlossen sein. Wenn dies unvermeidbar ist, sollten Patienten, die CYP3A4-Inhibitoren einnehmen, engmaschig überwacht werden.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektionen, symptomatische Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Akute oder derzeit aktive/erforderliche antivirale Therapie einer Leber- oder Gallenerkrankung (mit Ausnahme von Patienten mit Gilbert-Syndrom, asymptomatischen Gallensteinen, Lebermetastasen oder stabiler chronischer Lebererkrankung gemäß Beurteilung durch den Prüfer).
• Schwanger und/oder stillend.
• Vorgeschichte schwerwiegender Herzerkrankungen, kardialer Risikofaktoren oder unkontrollierter Herzrhythmusstörungen.
• Symptomatische intrinsische Lungenerkrankung oder ausgedehnter Tumorbefall der Lunge, der zu Ruhedyspnoe führt.
• Durchfall Grad 2 oder höher.
• Vorherige Behandlung mit Neratinib
• Leberfunktionsstörung der Child-Pugh-Klasse B oder C