Neratinib +/- Fulvestrant u metastatického HER2 neamplifikovaného, ​​ale HER2 mutantního karcinomu prsu

Kritéria zařazení pro předběžnou registraci (pro pacienty s neznámým stavem mutace HER2, aby byla nádorová tkáň centrálně vyšetřena laboratoří GPS Washingtonské univerzity):

• Histologicky nebo cytologicky potvrzený HER2-negativní (0 nebo 1+ pomocí IHC nebo neamplifikovaný pomocí FISH) karcinom prsu, který je ve stadiu IV.
• Souhlasíte s poskytnutím archivního materiálu o nádoru pro výzkum
• Počet předchozích linií systémové terapie není nijak omezen.
• Přítomnost měřitelného nebo neměřitelného onemocnění podle RECIST 1.1 je přijatelná, s výjimkou způsobilosti pro část II kohorty fulvestrant-naivní ER+, vyžaduje se alespoň jedno měřitelné onemocnění podle RECIST 1.1.
• Minimálně 18 let.
• Stav výkonu ECOG ≤ 2

• Přiměřená funkce orgánů, jak je definována níže, do 8 týdnů od předběžné registrace:

  • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN
  • Chil-Pugh třída A při onemocnění jater
• Schopnost porozumět a ochoten podepsat písemný informovaný souhlas schválený IRB.

Poznámka: Testování mutace HER2 lze provést v době, kdy pacientka dostává aktivní systémovou léčbu metastatického karcinomu prsu, aby bylo možné výsledek použít ke stanovení způsobilosti pro léčbu studovaným lékem v budoucnu.

Kritéria vyloučení pro předběžnou registraci:

• Testování LVEF není pro předregistraci vyžadováno, ale pacient nesmí mít nedávno LVEF < LLN nebo mít příznaky městnavého srdečního selhání.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
• Akutní nebo aktuálně aktivní onemocnění jater nebo žlučových cest vyžadující antivirovou léčbu (s výjimkou Gilbertova syndromu, asymptomatických žlučových kamenů, jaterních metastáz nebo stabilního chronického onemocnění jater podle hodnocení zkoušejícího).
• Anamnéza významného srdečního onemocnění, srdečních rizikových faktorů nebo nekontrolovaných arytmií.
• Symptomatické vnitřní onemocnění plic nebo rozsáhlé nádorové postižení plic vedoucí k klidové dušnosti.

Kritéria zařazení pro registraci (pro pacienty původně předregistrované a s mutací HER2 identifikovanou laboratoří GPS Washington University)

• Nádorová tkáň byla pozitivně testována na mutaci HER2. Mutace HER2 detekované Guardant360 jsou také vhodné.
• Souhlasíte s poskytnutím archivního materiálu o nádoru pro výzkum
• Stav výkonu ECOG ≤2

• Přiměřená funkce orgánů, jak je definována níže, do 2 týdnů od registrace:

  • ANC ≥1,5 x 10^9/L
  • Počet krevních destiček ≥100 x 10^9/l
  • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN
  • Child-Pugh třída A při onemocnění jater
• Před zahájením léčby neratinibem musí pacient podstoupit radiační terapii a musí být alespoň 1 týden od poslední systémové chemoterapie s adekvátní obnovou kostní dřeně a orgánových funkcí.
• Přítomnost progrese onemocnění na nejnovějším hodnocení onemocnění.
• Pacienti se známými metastázami v mozku jsou způsobilí, ale musí být ozařováni a musí být bez steroidů a musí být stabilní (bez důkazu progrese onemocnění zobrazením nebo vyšetřením) po dobu 3 měsíců.
• QTc interval ≤ 450 ms pro muže nebo < nebo ≤ 470 ms pro ženy během 2 týdnů od registrace.
• LVEF > nebo = institucionální ILLN do 4 týdnů od registrace.
• Ženy ve fertilním věku a muži musí před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová antikoncepce, abstinence). Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, musí o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Muži musí souhlasit a zavázat se používat bariérovou metodu antikoncepce během léčby a po dobu 3 měsíců po poslední dávce hodnoceného přípravku.
• Schopnost porozumět a ochoten podepsat písemný informovaný souhlas schválený IRB.
• Počet předchozích linií systémové terapie není nijak omezen.
• Chcete-li být způsobilí pro část II kohorty ER+ naivního fulvestrantu, není předchozí léčba fulvestrantem povolena. Kromě toho je vyžadována pozitivita ER a/nebo PR podle institucionálního standardu na patologii z nejnovějšího vzorku nádoru, pokud byla provedena biopsie, pokud zdroj tkáně (například pleurální výpotek nebo ascites nebo kostní biopsie) nemůže poskytnout falešně negativní ER a/nebo Výsledek PR, v takovém případě lze použít patologii z dřívějšího časového bodu a je nutná diskuse s vedoucím studie.
• Pro zařazení do části II kohorty ER+ léčené fulvestrantem je nutná předchozí progrese onemocnění na fulvestrantu. Kromě toho je u patologie z nejnovějšího vzorku nádoru vyžadována pozitivita ER a/nebo PR podle institucionálního standardu, pokud zdroj tkáně (například pleurální výpotek nebo ascites nebo kostní biopsie) nemůže poskytnout falešně negativní výsledek ER a/nebo PR. v takovém případě lze použít patologii z dřívějšího časového bodu a je nutná diskuse s vedoucím studie.

Kritéria zahrnutí pro registraci (pro pacienty s mutací HER2 identifikovanou na místě s certifikací CLIA):

• Histologicky nebo cytologicky potvrzený HER2-negativní (0 nebo 1+ pomocí IHC nebo neamplifikovaný pomocí FISH) karcinom prsu, který je ve stadiu IV.
• Nádorová tkáň nebo cirkulující nádorová DNA byly pozitivně testovány na mutaci HER2. Mutace mimo seznam budou hodnoceny případ od případu studijním týmem, aby se určila způsobilost.
• Přítomnost měřitelného nebo neměřitelného onemocnění podle RECIST 1.1 je přijatelná, s výjimkou způsobilosti pro část II kohorty ER+ dosud neléčených fulvestrantem, vyžaduje se alespoň jedno měřitelné onemocnění podle RECIST 1.1.
• Minimálně 18 let.
• Stav výkonu ECOG < 2 (viz Příloha A).

• Přiměřená funkce orgánů, jak je definována níže, do 2 týdnů od registrace:

  • Absolutní počet neutrofilů: ≥1,5 × 109/l (1500/mm3)
  • Počet krevních destiček: ≥100 × 109/l (100 000/mm3)
  • Sérový kreatinin: ≤ 1,5 x ULN
  • Child-Pugh třída A při onemocnění jater
• Před zahájením léčby neratinibem musí pacient absolvovat radioterapii a musí být alespoň 1 týden od posledního podání systémové terapie s adekvátní obnovou kostní dřeně a orgánových funkcí.
• Přítomnost progrese onemocnění na nejnovějším hodnocení onemocnění.
• Pacienti se známými léčenými metastázami v mozku jsou způsobilí, ale musí být ozařováni a musí být bez steroidů a musí být stabilní (bez důkazu progrese onemocnění zobrazením nebo vyšetřením) po dobu 3 měsíců.
• QTc interval ≤ 450 ms pro muže nebo ≤ 470 ms pro ženy během 2 týdnů od registrace.
• LVEF > institucionální LLN do 4 týdnů od registrace.
• Ženy ve fertilním věku a muži musí před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová antikoncepce, abstinence). Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, musí o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Muži musí souhlasit a zavázat se používat bariérovou metodu antikoncepce během léčby a po dobu 3 měsíců po poslední dávce hodnoceného přípravku
• Schopnost porozumět a ochoten podepsat písemný informovaný souhlas schválený IRB.
• Počet předchozích linií systémové terapie není nijak omezen.
• Abyste byli způsobilí pro část II kohorty ER+ bez naivních fulvestrantů, není předchozí léčba fulvestrantem povolena. Kromě toho je vyžadována pozitivita ER a/nebo PR podle institucionálního standardu na patologii z nejnovějšího vzorku nádoru, pokud byla provedena biopsie, pokud zdroj tkáně (například pleurální výpotek nebo ascites nebo kostní biopsie) nemůže poskytnout falešně negativní ER a/nebo Výsledek PR, v takovém případě lze použít patologii z dřívějšího časového bodu a je nutná diskuse s vedoucím studie.
• Pro zařazení do části II kohorty ER+ léčené fulvestrantem je nutná předchozí progrese onemocnění na fulvestrantu. Kromě toho je u patologie z nejnovějšího vzorku nádoru vyžadována pozitivita ER a/nebo PR podle institucionálního standardu, pokud zdroj tkáně (například pleurální výpotek nebo ascites nebo kostní biopsie) nemůže poskytnout falešně negativní výsledek ER a/nebo PR. v tomto případě lze použít patologii z dřívějšího časového bodu a je nutná diskuse s vedoucím studie.

Kritéria vyloučení pro registraci:

• V současné době dostává jakékoli další zkoumané látky nebo systémovou léčbu rakoviny.
• V současné době užíváte léky a bylinné nebo dietní doplňky, které jsou silnými induktory nebo inhibitory cytochromu P450 (CYP) 3A4. Pokud pacient užíval některý z těchto přípravků, musí být před zahájením léčby neratinibem dokončeno vymývací období. Pokud je to nevyhnutelné, pacienti užívající inhibitory CYP3A4 by měli být pečlivě sledováni.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
• Akutní nebo aktuálně aktivní/vyžadující antivirovou léčbu onemocnění jater nebo žlučových cest (s výjimkou pacientů s Gilbertovým syndromem, asymptomatickými žlučovými kameny, metastázami v játrech nebo stabilním chronickým onemocněním jater podle hodnocení zkoušejícího).
• Těhotné a/nebo kojící.
• Anamnéza významného srdečního onemocnění, srdečních rizikových faktorů nebo nekontrolovaných arytmií.
• Symptomatické vnitřní onemocnění plic nebo rozsáhlé nádorové postižení plic vedoucí k klidové dušnosti.
• Máte průjem 2. nebo vyššího stupně.
• Předchozí léčba neratinibem
• Child-Pugh třída B nebo C jaterní dysfunkce