Dinaciclib 联合 Pembrolizumab 治疗晚期乳腺癌的 1b 期试验

纳入标准：

1. 组织学或细胞学证明的、不可治愈的、不可切除的局部晚期或转移性乳腺癌
2. ER 和孕激素受体 (PR) 表达 <10% 并且不过度表达激素雌激素受体阳性 (HER2) 蛋白（免疫组织化学 (IHC) 0、1+ 或 2+）的组织学记录的转移性或局部晚期不可切除乳腺癌和荧光原位杂交 (FISH) <2.0)
3. 患者必须同意对疾病部位进行活检，除非唯一的疾病部位是肺/胸膜、骨骼，或被主要研究者认为不安全
4. 患者为男性或女性，且在签署知情同意书之日年满 18 岁。
5. 患者的体能状况必须为东部肿瘤合作组 (ECOG) 体能量表的 0-1 分且预期寿命 > 3 个月
6. 患者必须患有可评估的疾病

7. 患者必须具有足够的器官功能，如以下实验室值所示：

   血液学

   • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1,500 /μL
   • 血小板 ≥ 100,000 /μL
   • 血红蛋白 ≥ 9 克/分升

   肾脏

   • 血清肌酐或计算的肌酐清除率≤ 1.5 x 正常上限 (ULN) 或
   • 对于肌酐水平 > 1.5 x 机构 ULN 的患者，≥ 60 mL/min

   肝脏

   • 对于总胆红素水平 > 1.5 x ULN 的患者，血清总胆红素 ≤ 1.5 x ULN 或直接胆红素 ≤ ULN
   • 天冬氨酸氨基转移酶 (AST) / 血清谷氨酸-草酰乙酸转氨酶 (SGOT) 和丙氨酸氨基转移酶 (ALT) / 血清谷氨酸-丙酮酸转氨酶 (SGPT) ≤ 2.5 x ULN，如果肝转移，≤ 5 x ULN

   凝血

   • 凝血酶原时间 (PT)/国际标准化比值 (INR) ≤ 1.2 x ULN
   • 部分凝血活酶时间 (PTT) ≤ 1.2 x ULN
8. 有生育能力的女性患者在研究药物首次给药前 72 小时内的血清或尿液妊娠试验 β-人绒毛膜促性腺激素 (hCG) 必须呈阴性。 如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。

9. 有生育能力的女性受试者必须愿意在研究过程中使用适当的避孕方法直至最后一次研究药物给药后 120 天。

   注意：如果这是受试者通常的生活方式和首选的避孕措施，则禁欲是可以接受的。

10. 有生育能力的男性受试者必须同意从研究治疗的第一剂开始到最后一剂研究治疗后的 120 天内使用适当的避孕方法。 注意：如果这是受试者通常的生活方式和首选的避孕措施，则禁欲是可以接受的。
11. 患者已通过书面知情同意自愿同意参与
12. 允许同时使用双膦酸盐或核因子-κB (RANK) 配体抑制剂。

排除标准：

1. 接受过 1 周内放疗（或未解决的放射相关毒性）、2 周内化疗或 5 个半衰期（以较长者为准）（亚硝基脲、丝裂霉素 C 或贝伐珠单抗 6 周）的患者，用于直接抗癌的抗癌单克隆抗体-在 3 周内进行过肿瘤治疗，或由于之前服用的药物而未从毒性中恢复的患者。 如果患者有先前治疗的残留毒性，则毒性必须≤ 1 级（神经病变和脱发除外）。
2. > 转移环境中的 2 线既往化疗
3. 血清乳酸脱氢酶 (LDH) > 1.5x 机构 ULN
4. 大手术后不到 2 周的患者（所有手术伤口必须完全愈合）。 就此标准而言，大手术被定义为需要全身麻醉的手术。
5. 患者目前正在参与研究化合物或设备的研究。
6. 患者已知有活动性中枢神经系统 (CNS) 转移和/或癌性脑膜炎。 然而，已完成一个疗程的 CNS 转移患者将有资格参加该研究，前提是他们在进入前至少 4 周内临床稳定，定义为：(1) 脑成像中没有新的或扩大的 CNS 转移的证据入组后 4 周内 (2) 停用类固醇 2 周。 临床上无显着性脑转移且不需要治疗的患者符合条件。
7. 患者患有原发性中枢神经系统肿瘤
8. 患者已知对研究药物或其类似物的成分过敏。

9. 患者有临床显着心脏病的病史或当前证据，包括：

   • 有临床意义的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、
   • 有临床意义的心律失常，
   • 在过去 6 个月内心肌梗死，和/或治疗研究者认为当前心电图异常，
   • QTc 延长 >480 毫秒（Bazett 公式），
   • 先天性长 QT 综合征和/或当前抗心律失常治疗
10. 有临床显着心动过缓证据的患者 (HR <50)，或有临床显着心动过缓病史的患者，例如病态窦房结综合征、2 度房室 (AV) 传导阻滞（Mobitz 2 型）、未控制的高血压患者 (≥140/90 mmHg) . 接受抗高血压药物控制的患者将被允许进入研究。
11. 患者有任何病症、治疗或实验室异常的病史或当前证据，这些异常可能会混淆研究结果，干扰患者在整个研究期间的参与，或者不符合患者的最佳利益参与，在治疗研究者看来。
12. 患者已知会干扰配合试验要求的精神或物质滥用障碍
13. 在签署知情同意书时，患者是任何非法药物的常规使用者，或者最近（在过去一年内）有吸毒或酗酒史。
14. 患者怀孕或哺乳，或预期在研究的预计持续时间内怀孕或生孩子
15. 已知患者是人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性
16. 患者已知有活动性甲型、乙型或丙型肝炎病史
17. 尽管进行了标准预防，但已知对静脉注射造影剂有过敏反应的患者
18. 需要强效 CYP3A4 抑制剂或诱导剂药物的患者。
19. 已停用任何这些药物的患者在首次服用 dinaciclib 之前必须有至少 5 天或至少 5 个药物半衰期（以较长者为准）的洗脱期（请参阅附录 2 相互作用的药物强烈与 CYP3A4)。
20. 排除需要华法林治疗的患者，允许使用低分子肝素。
21. 患者被诊断为免疫缺陷或正在接受持续的免疫抑制治疗，包括全身性或肠内皮质类固醇，但非全身性吸收治疗除外（例如用于哮喘、慢性阻塞性肺病、过敏性鼻炎的吸入或局部类固醇治疗）。 患者必须在首次接受试验治疗前 7 天内停用全身性类固醇或任何其他形式的免疫抑制治疗。
22. 患者被诊断患有活动性自身免疫性疾病，在过去 2 年中需要全身治疗（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 注意：替代疗法（例如，甲状腺素、胰岛素或肾上腺或垂体功能不全的生理性皮质类固醇替代疗法）不被视为全身治疗的一种形式。
23. 患者有间质性肺病病史或活动性非感染性肺炎的已知病史或任何证据。
24. 患者对嵌合抗体或人源化抗体有严重过敏、过敏性或其他超敏反应史，或曾接受过同种异体骨髓移植或曾接受实体器官移植。
25. 在计划开始研究治疗后的 30 天内接受过活疫苗接种。 注：注射用季节性流感疫苗一般为灭活流感疫苗，允许使用；但是，鼻内流感疫苗（例如 Flu-Mist®）是减毒活疫苗，因此是不允许的。

纳入妇女和少数民族：

男性和女性以及所有种族和族裔群体的成员都有资格参加这项试验。