Phase-1b-Studie zu Dinaciclib mit Pembrolizumab bei fortgeschrittenem Brustkrebs

EINSCHLUSSKRITERIEN:

1. Histologisch oder zytologisch dokumentierter, unheilbarer, inoperabler, lokal fortgeschrittener oder metastasierter Brustkrebs
2. Histologisch dokumentierter metastasierter oder lokal fortgeschrittener, nicht resezierbarer Brustkrebs mit ER- und Progesteronrezeptor (PR)-Expression < 10 % und ohne Überexpression des Hormon-Östrogen-Rezeptor-positiven (HER2) Proteins (Immunhistochemie (IHC) 0, 1+ oder 2+ und Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) <2,0)
3. Der Patient muss einer Biopsie einer Krankheitsstelle zustimmen, es sei denn, die einzige Krankheitsstelle ist Lunge/Pleura, Knochen oder wird vom Hauptprüfarzt als unsicher eingestuft
4. Der Patient ist männlich oder weiblich und am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung ≥ 18 Jahre alt.
5. Der Patient muss einen Leistungsstatus von 0-1 auf der Leistungsskala der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) und eine Lebenserwartung von > 3 Monaten haben
6. Der Patient muss eine auswertbare Erkrankung haben

7. Der Patient muss eine ausreichende Organfunktion haben, wie durch die folgenden Laborwerte angezeigt:

   Hämatologisch

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500 /μl
   • Blutplättchen ≥ 100.000 /μl
   • Hämoglobin ≥ 9 g/dl

   Nieren

   • Serum-Kreatinin oder berechnete Kreatinin-Clearance ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER
   • ≥ 60 ml/min für Patienten mit Kreatininspiegeln > 1,5 x ULN der Einrichtung

   Leber

   • Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 x ULN ODER direktes Bilirubin ≤ ULN bei Patienten mit Gesamtbilirubinwerten > 1,5 x ULN
   • Aspartat-Aminotransferase (AST) / Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT) und Alanin-Aminotransferase (ALT) / Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) ≤ 2,5 x ULN, ≤ 5 x ULN bei Lebermetastasen

   Gerinnung

   • Prothrombinzeit (PT)/International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,2 x ULN
   • Partielle Thromboplastinzeit (PTT) ≤ 1,2 x ULN
8. Weibliche Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 72 Stunden vor der ersten Dosis der Studienmedikation einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest auf β-humanes Choriongonadotropin (hCG) haben. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.

9. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, für den Verlauf der Studie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden.

   Hinweis: Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies der übliche Lebensstil und die bevorzugte Verhütung für das Subjekt ist.

10. Männliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen damit einverstanden sein, eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie. Hinweis: Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies der übliche Lebensstil und die bevorzugte Verhütung für das Subjekt ist.
11. Der Patient hat der Teilnahme freiwillig zugestimmt, indem er eine schriftliche Einverständniserklärung abgegeben hat
12. Die gleichzeitige Anwendung von Bisphosphonaten oder Nuklearfaktor-κB (RANK)-Liganden-Inhibitoren ist erlaubt.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

1. Patient, der innerhalb von 1 Woche eine Strahlentherapie (oder ungelöste strahlenbedingte Toxizitäten), eine Chemotherapie innerhalb von 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was länger ist (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe, Mitomycin C oder Bevacizumab), erhalten hat, monoklonaler Anti-Krebs-Antikörper für direkten Anti -neoplastische Behandlung innerhalb von 3 Wochen, oder wer sich nicht von der Toxizität aufgrund früherer verabreichter Wirkstoffe erholt hat. Wenn der Patient eine Resttoxizität von der vorherigen Behandlung aufweist, muss die Toxizität ≤ Grad 1 sein (mit Ausnahme von Neuropathie und Alopezie).
2. > 2 Linien vorangegangener Chemotherapie im metastasierten Setting
3. Serumlaktatdehydrogenase (LDH) > 1,5x institutionelle ULN
4. Patienten weniger als 2 Wochen nach einem größeren chirurgischen Eingriff (alle Operationswunden müssen vollständig verheilt sein). Für die Zwecke dieses Kriteriums ist ein größerer chirurgischer Eingriff definiert als ein Eingriff, der die Verabreichung einer Vollnarkose erfordert.
5. Der Patient nimmt derzeit an einer Studie mit einem Prüfpräparat oder -gerät teil.
6. Der Patient hat bekannte Metastasen im aktiven Zentralnervensystem (ZNS) und/oder eine karzinomatöse Meningitis. Patienten mit ZNS-Metastasen, die eine Therapie abgeschlossen haben, wären jedoch für die Studie geeignet, vorausgesetzt, sie sind mindestens 4 Wochen vor der Aufnahme klinisch stabil, wie definiert als: (1) kein Hinweis auf neue oder sich vergrößernde ZNS-Metastasen in der Bildgebung des Gehirns innerhalb von 4 Wochen nach der Einschreibung (2) keine Steroide für 2 Wochen. Patienten mit klinisch unbedeutenden Hirnmetastasen, die keiner Behandlung bedürfen, kommen in Frage.
7. Der Patient hat einen primären Tumor des zentralen Nervensystems
8. Der Patient hat eine bekannte Überempfindlichkeit gegen die Bestandteile des Studienmedikaments oder seiner Analoga.

9. Der Patient hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Anzeichen einer klinisch signifikanten Herzerkrankung, einschließlich:

   • Klinisch signifikante dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris,
   • Klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen,
   • Myokardinfarkt während der letzten 6 Monate und/oder eine aktuelle EKG-Aufzeichnung, die nach Meinung des behandelnden Prüfarztes abnormal ist,
   • QTc-Verlängerung >480 ms (Bazett-Formel),
   • Angeborenes langes QT-Syndrom und/oder aktuelle antiarrhythmische Therapie
10. Patienten mit Anzeichen einer klinisch signifikanten Bradykardie (HR < 50) oder einer Vorgeschichte klinisch signifikanter Bradyarrhythmien wie Sick-Sinus-Syndrom, AV-Block 2. Grades (Mobitz Typ 2), Patienten mit unkontrollierter Hypertonie (≥ 140/90 mmHg) . Patienten, die mit blutdrucksenkenden Medikamenten behandelt werden, dürfen an der Studie teilnehmen.
11. Der Patient hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Patienten für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Patienten an der Teilnahme liegen könnten , nach Meinung des behandelnden Untersuchers.
12. Der Patient hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden
13. Der Patient ist zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung ein regelmäßiger Konsument illegaler Drogen oder hatte in letzter Zeit (innerhalb des letzten Jahres) Drogen- oder Alkoholmissbrauch.
14. Die Patientin ist schwanger oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie Kinder zu zeugen oder zu zeugen
15. Der Patient ist bekanntermaßen HIV-positiv (Human Immunodeficiency Virus).
16. Der Patient hat eine bekannte Vorgeschichte von aktiver Hepatitis A, B oder C
17. Patienten, bei denen trotz Standardprophylaxe allergische Reaktionen auf i.v. Kontrastmittel aufgetreten sind
18. Patienten, die Medikamente benötigen, die starke CYP3A4-Hemmer oder -Induktoren sind.
19. Patienten, die eines dieser Medikamente abgesetzt haben, müssen vor der ersten Dinaciclib-Dosis eine Auswaschphase von mindestens 5 Tagen oder mindestens 5 Halbwertszeiten des Medikaments (je nachdem, was länger ist) durchlaufen (siehe Anhang 2 Arzneimittel, die interagieren stark mit CYP3A4).
20. Patienten, die eine Warfarin-Therapie benötigen, sind ausgeschlossen, niedermolekulares Heparin ist erlaubt.
21. Der Patient hat eine Diagnose einer Immunschwäche oder erhält eine laufende immunsuppressive Therapie, einschließlich systemischer oder enterischer Kortikosteroide, mit Ausnahme von nicht systemisch absorbierten Behandlungen (wie inhalative oder topische Steroidtherapie bei Asthma, chronisch obstruktiver Lungenerkrankung, allergischer Rhinitis). Der Patient muss innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung von systemischen Steroiden oder einer anderen Form der immunsuppressiven Therapie abgesetzt werden.
22. Beim Patienten wird eine aktive Autoimmunerkrankung diagnostiziert, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. mit der Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Hinweis: Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) gilt nicht als Form der systemischen Behandlung.
23. Der Patient hat eine Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung oder eine bekannte Vorgeschichte oder Anzeichen einer aktiven, nicht infektiösen Pneumonitis.
24. Der Patient hat in der Vorgeschichte schwere allergische, anaphylaktische oder andere Überempfindlichkeitsreaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder eine frühere allogene Knochenmarktransplantation oder eine frühere Transplantation fester Organe.
25. Hat innerhalb von 30 Tagen vor dem geplanten Beginn der Studientherapie einen Lebendimpfstoff erhalten. Hinweis: Saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion sind im Allgemeinen inaktivierte Grippeimpfstoffe und sind erlaubt; jedoch sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. Flu-Mist®) attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt.

Einbeziehung von Frauen und Minderheiten:

Sowohl Männer als auch Frauen und Angehörige aller Rassen und ethnischen Gruppen sind für diese Studie geeignet.