Studio di fase 1b di Dinaciclib con Pembrolizumab per carcinoma mammario avanzato

CRITERIO DI INCLUSIONE:

1. Carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico documentato istologicamente o citologicamente, incurabile, non resecabile
2. Carcinoma mammario istologicamente documentato metastatico o localmente avanzato non resecabile che è ER e recettore del progesterone (PR) <10% di espressione e non sovraesprime la proteina positiva per il recettore degli estrogeni ormonali (HER2) (Immunoistochimica (IHC) 0, 1+ o 2+ e ibridazione fluorescente in situ (FISH) <2,0)
3. Il paziente deve acconsentire a una biopsia di un sito di malattia a meno che l'unico sito di malattia non sia polmone/pleura, osso o ritenuto non sicuro dal ricercatore principale
4. Il paziente è maschio o femmina e ≥18 anni di età il giorno della firma del consenso informato.
5. Il paziente deve avere un performance status di 0-1 sulla scala delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) e un'aspettativa di vita > 3 mesi
6. Il paziente deve avere una malattia valutabile

7. Il paziente deve avere una funzione organica adeguata come indicato dai seguenti valori di laboratorio:

   Ematologico

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.500 /μL
   • Piastrine ≥ 100.000 /μL
   • Emoglobina ≥ 9 g/dL

   Renale

   • Creatinina sierica o clearance della creatinina calcolata ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN) OPPURE
   • ≥ 60 ml/min per pazienti con livelli di creatinina > 1,5 x ULN istituzionale

   Epatico

   • Bilirubina totale sierica ≤ 1,5 x ULN O bilirubina diretta ≤ ULN per pazienti con livelli di bilirubina totale > 1,5 x ULN
   • Aspartato aminotransferasi (AST) / transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (SGOT) e alanina aminotransferasi (ALT) / transaminasi glutammico-piruvica sierica (SGPT) ≤ 2,5 x ULN, ≤ 5 x ULN in caso di metastasi epatiche

   Coagulazione

   • Tempo di protrombina (PT)/International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,2 x ULN
   • Tempo di tromboplastina parziale (PTT) ≤ 1,2 x ULN
8. - La paziente di sesso femminile in età fertile deve presentare un test di gravidanza su siero o urina negativo β-gonadotropina corionica umana (hCG) entro 72 ore prima delle prime dosi del farmaco in studio. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.

9. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono essere disposti a utilizzare un metodo contraccettivo adeguato per il corso dello studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

   Nota: l'astinenza è accettabile se questo è lo stile di vita abituale e la contraccezione preferita per il soggetto.

10. I soggetti di sesso maschile in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose della terapia in studio. Nota: l'astinenza è accettabile se questo è lo stile di vita abituale e la contraccezione preferita per il soggetto.
11. Il paziente ha volontariamente accettato di partecipare fornendo un consenso informato scritto
12. È consentito l'uso concomitante di bifosfonati o inibitori del ligando del fattore nucleare κB (RANK).

CRITERI DI ESCLUSIONE:

1. Pazienti che hanno ricevuto radioterapia entro 1 settimana (o tossicità correlate alle radiazioni irrisolte), chemioterapia entro 2 settimane o 5 emivite, a seconda di quale sia più lunga (6 settimane per nitrosouree, mitomicina C o bevacizumab), anticorpo monoclonale antitumorale per anticorpo diretto -trattamento neoplastico entro 3 settimane, o che non si è ripreso dalla tossicità dovuta a precedenti agenti somministrati. Se il paziente ha una tossicità residua dal trattamento precedente, la tossicità deve essere ≤ Grado 1 (ad eccezione di neuropatia e alopecia).
2. > 2 linee di chemioterapia precedente nel setting metastatico
3. Lattato deidrogenasi sierica (LDH) > 1,5 volte l'ULN istituzionale
4. Pazienti da meno di 2 settimane dopo un intervento chirurgico maggiore (tutte le ferite chirurgiche devono essere completamente guarite). Ai fini di questo criterio, una procedura chirurgica maggiore è definita come una procedura che richiede la somministrazione di anestesia generale.
5. Il paziente sta attualmente partecipando a uno studio con un composto o dispositivo sperimentale.
6. Il paziente presenta metastasi attive del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa. Tuttavia, i pazienti con metastasi del SNC che hanno completato un ciclo di terapia sarebbero eleggibili per lo studio a condizione che siano clinicamente stabili per almeno 4 settimane prima dell'ingresso come definito come: (1) nessuna evidenza di metastasi del SNC nuove o in espansione all'imaging cerebrale entro 4 settimane dall'arruolamento (2) senza steroidi per 2 settimane. Sono ammissibili i pazienti con metastasi cerebrali clinicamente insignificanti che non richiedono trattamento.
7. Il paziente ha un tumore primario del sistema nervoso centrale
8. Il paziente ha ipersensibilità nota ai componenti del farmaco oggetto dello studio o dei suoi analoghi.

9. Il paziente ha una storia o evidenza attuale di malattia cardiaca clinicamente significativa, tra cui:

   • Insufficienza cardiaca congestizia clinicamente significativa, angina pectoris instabile,
   • Aritmia cardiaca clinicamente significativa,
   • Infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi e/o un tracciato ECG in corso che è anormale secondo l'opinione dello sperimentatore curante,
   • Prolungamento dell'intervallo QTc >480 msec (Formula di Bazett),
   • Sindrome congenita del QT lungo e/o terapia antiaritmica in corso
10. Paziente con evidenza di bradicardia clinicamente significativa (HR <50) o anamnesi di bradiaritmie clinicamente significative come sindrome del seno malato, blocco atrioventricolare (AV) di 2° grado (Mobitz tipo 2), paziente con ipertensione non controllata (≥140/90 mmHg) . I pazienti controllati con farmaci antipertensivi potranno entrare nello studio.
11. Il paziente ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del paziente per l'intera durata dello studio o non è nell'interesse del paziente a partecipare , ad avviso del ricercatore curante.
12. - Il paziente ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti della sperimentazione
13. Il paziente è, al momento della firma del consenso informato, un consumatore abituale di droghe illecite o ha avuto una storia recente (nell'ultimo anno) di abuso di droghe o alcol.
14. - Paziente incinta o in allattamento, o in attesa di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio
15. Il paziente è noto per essere positivo al virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
16. Il paziente ha una storia nota di epatite attiva A, B o C
17. Pazienti che hanno reazioni allergiche note al mezzo di contrasto EV nonostante la profilassi standard
18. Pazienti che necessitano di farmaci che sono forti inibitori o induttori del CYP3A4.
19. I pazienti che hanno interrotto uno qualsiasi di questi farmaci devono avere un periodo di wash-out di almeno 5 giorni o almeno 5 emivite del farmaco (qualunque sia il più lungo) prima della prima dose di dinaciclib (fare riferimento all'Appendice 2 Farmaci che interagiscono fortemente con CYP3A4).
20. Sono esclusi i pazienti che necessitano di terapia con warfarin, è consentita l'eparina a basso peso molecolare.
21. - Il paziente ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia immunosoppressiva in corso, compresi i corticosteroidi sistemici o enterici ad eccezione dei trattamenti non assorbiti a livello sistemico (come la terapia steroidea per via inalatoria o topica per l'asma, la broncopneumopatia cronica ostruttiva, la rinite allergica). Il paziente deve interrompere la terapia con steroidi sistemici o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento di prova.
22. Al paziente viene diagnosticata una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (vale a dire, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). Nota: la terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
23. - Il paziente ha una storia di malattia polmonare interstiziale o una storia nota di, o qualsiasi evidenza di polmonite attiva, non infettiva.
24. - Il paziente ha una storia di gravi reazioni allergiche, anafilattiche o altre reazioni di ipersensibilità agli anticorpi chimerici o umanizzati o precedente trapianto allogenico di midollo osseo o precedente trapianto di organi solidi.
25. - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni dall'inizio pianificato della terapia in studio. Nota: i vaccini influenzali stagionali per iniezione sono generalmente vaccini influenzali inattivati ​​e sono consentiti; tuttavia i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. Flu-Mist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.

Inclusione delle donne e delle minoranze:

Possono partecipare a questa prova sia uomini che donne e membri di tutte le razze e gruppi etnici.