Vaiheen 1b koe dinasiclibistä pembrolitsumabilla pitkälle edenneen rintasyövän hoitoon

SISÄLLYTTÄMISKRITEERIT:

1. Histologisesti tai sytologisesti dokumentoitu, parantumaton, ei-leikkauskelpoinen paikallisesti edennyt tai metastaattinen rintasyöpä
2. Histologisesti dokumentoitu metastaattinen tai paikallisesti edennyt leikkaamaton rintasyöpä, jonka ER- ja progesteronireseptorin (PR) ilmentyminen on alle 10 % ja joka ei yli-ilmentä hormoni-estrogeenireseptoripositiivista (HER2) proteiinia (immunohistokemia (IHC) 0, 1+ tai 2+ ja fluoresoiva in situ -hybridisaatio (FISH) <2,0)
3. Potilaan on suostuttava biopsiaan sairauspaikasta, ellei ainoa sairauskohta ole keuhko/keuhkopussin tai luu tai päätutkija pitää sitä vaarallisena
4. Potilas on mies tai nainen ja ≥18-vuotias tietoisen suostumuksen allekirjoituspäivänä.
5. Potilaan suorituskyvyn on oltava 0-1 ECOG-suorituskykyasteikolla ja elinajanodote > 3 kuukautta
6. Potilaalla on oltava arvioitava sairaus

7. Potilaalla on oltava riittävä elintoiminto seuraavien laboratorioarvojen osoittamana:

   Hematologinen

   • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1500 /μL
   • Verihiutaleet ≥ 100 000 /μl
   • Hemoglobiini ≥ 9 g/dl

   Munuaiset

   • Seerumin kreatiniini tai laskettu kreatiniinipuhdistuma ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN) TAI
   • ≥ 60 ml/min potilailla, joiden kreatiniiniarvot > 1,5 x laitoksen ULN

   Maksa

   • Seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN TAI suora bilirubiini ≤ ULN potilailla, joiden kokonaisbilirubiinitaso on > 1,5 x ULN
   • Aspartaattiaminotransferaasi (AST) / seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi (SGOT) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) / seerumin glutamiini-pyruviinitransaminaasi (SGPT) ≤ 2,5 x ULN, ≤ 5 x ULN, jos maksametastaasi

   Koagulaatio

   • Protrombiiniaika (PT) / kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤ 1,2 x ULN
   • Osittainen tromboplastiiniaika (PTT) ≤ 1,2 x ULN
8. Hedelmällisessä iässä olevalla naispotilaalla on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti β-ihmisen koriongonadotropiini (hCG) 72 tunnin sisällä ennen ensimmäisiä tutkimuslääkitysannoksia. Jos virtsatesti on positiivinen tai sitä ei voida vahvistaa negatiiviseksi, vaaditaan seerumin raskaustesti.

9. Hedelmällisessä iässä olevien naishenkilöiden on oltava valmiita käyttämään asianmukaista ehkäisymenetelmää tutkimuksen ajan 120 päivän ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen.

   Huomautus: Raittius on hyväksyttävää, jos tämä on henkilön tavallinen elämäntapa ja suositeltu ehkäisy.

10. Hedelmällisessä iässä olevien miespuolisten koehenkilöiden on suostuttava käyttämään riittävää ehkäisymenetelmää ensimmäisestä tutkimushoitoannoksesta alkaen 120 päivään viimeisen tutkimushoitoannoksen jälkeen. Huomautus: Raittius on hyväksyttävää, jos tämä on henkilön tavallinen elämäntapa ja suositeltu ehkäisy.
11. Potilas on vapaaehtoisesti suostunut osallistumaan antamalla kirjallisen tietoisen suostumuksen
12. Bisfosfonaattien tai ydintekijä-κB (RANK) ligandin estäjien samanaikainen käyttö on sallittua.

POISTAMISKRITEERIT:

1. Potilas, joka on saanut sädehoitoa 1 viikon sisällä (tai ratkaisemattomia säteilyyn liittyviä toksisuutta), kemoterapiaa 2 viikon sisällä tai 5 puoliintumisaikaa sen mukaan, kumpi on pidempi (6 viikkoa nitrosoureoilla, mitomysiini C:llä tai bevasitsumabilla), syövän vastainen monoklonaalinen vasta-aine -neoplastinen hoito 3 viikon sisällä tai joka ei ole toipunut aiempien lääkkeiden aiheuttamasta toksisuudesta. Jos potilaalla on jäännöstoksisuutta aikaisemmasta hoidosta, toksisuuden on oltava ≤ aste 1 (lukuun ottamatta neuropatiaa ja hiustenlähtöä).
2. > 2 riviä aikaisempaa kemoterapiaa metastaattisissa olosuhteissa
3. Seerumin laktaattidehydrogenaasi (LDH) > 1,5x laitoksen ULN
4. Potilaat alle 2 viikkoa suuren kirurgisen toimenpiteen jälkeen (kaikkien kirurgisten haavojen on oltava täysin parantuneet). Tätä kriteeriä sovellettaessa laaja kirurginen toimenpide määritellään toimenpiteeksi, joka edellyttää yleisanestesian antamista.
5. Potilas osallistuu parhaillaan tutkimukseen tutkittavalla yhdisteellä tai laitteella.
6. Potilaalla tiedetään olevan aktiivisia keskushermoston etäpesäkkeitä ja/tai karsinoomia aivokalvontulehdus. Kuitenkin potilaat, joilla on keskushermoston etäpesäkkeitä ja jotka ovat saaneet hoidon loppuun, voivat osallistua tutkimukseen edellyttäen, että he ovat kliinisesti stabiileja vähintään 4 viikkoa ennen tuloa seuraavasti: (1) aivokuvauksessa ei ole näyttöä uudesta tai laajenevasta keskushermoston etäpesäkkeestä. 4 viikon sisällä ilmoittautumisesta (2) pois steroideista 2 viikon ajan. Potilaat, joilla on kliinisesti merkityksettömiä aivometastaaseja, jotka eivät vaadi hoitoa, ovat kelvollisia.
7. Potilaalla on primaarinen keskushermoston kasvain
8. Potilaalla on tunnettu yliherkkyys tutkimuslääkkeen aineosille tai sen analogeille.

9. Potilaalla on ollut tai on tällä hetkellä näyttöä kliinisesti merkittävästä sydänsairaudesta, mukaan lukien:

   • Kliinisesti merkittävä kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris,
   • kliinisesti merkittävä sydämen rytmihäiriö,
   • Sydäninfarkti viimeisen 6 kuukauden aikana ja/tai nykyinen EKG-jäljitys, joka on hoitavan tutkijan mielestä epänormaali,
   • QTc-ajan pidentyminen > 480 ms (Bazettin kaava),
   • Synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä ja/tai nykyinen rytmihäiriöhoito
10. Potilas, jolla on merkkejä kliinisesti merkitsevästä bradykardiasta (HR < 50) tai hänellä on aiemmin ollut kliinisesti merkittäviä bradyarytmioita, kuten sinus-oireyhtymä, 2. asteen eteiskammiokatkos (Mobitz tyyppi 2), Potilas, jolla on hallitsematon verenpaine (≥140/90 mmHg) . Potilaat, jotka ovat hallinnassa verenpainetta alentavilla lääkkeillä, saavat osallistua tutkimukseen.
11. Potilaalla on historia tai todisteita kaikista tilasta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuudesta, joka saattaa sekoittaa tutkimuksen tuloksia, häiritä potilaan osallistumista tutkimukseen koko ajan tai ei ole potilaan edun mukaista osallistua , hoitavan tutkijan mielestä.
12. Potilaalla on tiedossa psykiatrisia tai päihdehäiriöitä, jotka haittaisivat yhteistyötä tutkimuksen vaatimusten mukaisesti
13. Potilas on tietoisen suostumuksen allekirjoitushetkellä säännöllinen laittomien huumeiden käyttäjä tai hänellä on lähiaikoina (viime vuoden aikana) ollut huumeiden tai alkoholin väärinkäyttöä.
14. Potilas on raskaana tai imettää tai odottaa tulevansa raskaaksi tai saavansa lapsen ennustetun tutkimuksen keston aikana
15. Potilaan tiedetään olevan ihmisen immuunikatovirus (HIV) -positiivinen
16. Potilaalla on aiemmin ollut aktiivinen hepatiitti A, B tai C
17. Potilaat, joilla on tiedossa allergisia reaktioita IV-varjoainevärille tavanomaisesta ennaltaehkäisystä huolimatta
18. Potilaat, jotka tarvitsevat lääkkeitä, jotka ovat vahvoja CYP3A4:n estäjiä tai indusoijia.
19. Potilaiden, jotka ovat lopettaneet jonkin näistä lääkkeistä käytön, tulee olla vähintään 5 päivän tai vähintään 5 lääkkeen puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on pidempi) ennen ensimmäistä dinasiclib-annosta (katso liite 2, lääkkeet, joilla on yhteisvaikutuksia) voimakkaasti CYP3A4:n kanssa).
20. Varfariinihoitoa tarvitsevat potilaat suljetaan pois, pienimolekyylipainoinen hepariini on sallittu.
21. Potilaalla on diagnosoitu immuunipuutos tai hän saa meneillään olevaa immunosuppressiivista hoitoa, mukaan lukien systeemiset tai enterokortikosteroidit paitsi ei-systeemisesti imeytyviin hoitoihin (kuten astman, kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden, allergisen nuhan hoitoon tarkoitettu inhaloitava tai paikallinen steroidihoito). Potilaan tulee olla poissa systeemisestä steroidista tai muusta immunosuppressiivisesta hoidosta 7 päivän aikana ennen ensimmäistä koehoitoannosta.
22. Potilaalla diagnosoidaan aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (eli sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käyttö). Huomautus: korvaushoitoa (esim. tyroksiinia, insuliinia tai fysiologista kortikosteroidikorvaushoitoa lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan) ei pidetä systeemisenä hoitomuotona.
23. Potilaalla on aiemmin ollut interstitiaalinen keuhkosairaus tai tiedetään esiintynyt aktiivista, ei-tarttuvaa keuhkokuumetta tai mitä tahansa todisteita siitä.
24. Potilaalla on aiemmin ollut vakavia allergisia, anafylaktisia tai muita yliherkkyysreaktioita kimeerisille tai humanisoiduille vasta-aineille tai aikaisempi allogeeninen luuydinsiirto tai kiinteä elinsiirto.
25. Hän on saanut elävän rokotteen 30 päivän kuluessa suunnitellusta tutkimushoidon aloittamisesta. Huomautus: Kausi-influenssarokotteet ruiskeena ovat yleensä inaktivoituja influenssarokotteita ja ne ovat sallittuja. intranasaaliset influenssarokotteet (esim. Flu-Mist®) ovat kuitenkin eläviä heikennettyjä rokotteita, eivätkä ne ole sallittuja.

Naisten ja vähemmistöjen osallisuus:

Sekä miehet että naiset sekä kaikkien rotujen ja etnisten ryhmien jäsenet ovat oikeutettuja tähän kokeeseen.