Fáze 1b studie Dinaciclib s pembrolizumabem pro pokročilou rakovinu prsu

KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:

1. Histologicky nebo cytologicky dokumentovaný, neléčitelný, neresekovatelný lokálně pokročilý nebo metastatický karcinom prsu
2. Histologicky dokumentovaný metastatický nebo lokálně pokročilý neresekabilní karcinom prsu, který má ER a progesteronový receptor (PR) <10 % exprese a nadměrně neexprimuje protein pozitivní na hormonální estrogenový receptor (HER2) (Imunohistochemie (IHC) 0, 1+ nebo 2+ a fluorescenční in situ hybridizace (FISH) <2,0)
3. Pacient musí souhlasit s biopsií místa onemocnění, pokud jediným místem onemocnění nejsou plíce/pleura, kost nebo pokud to hlavní zkoušející nepovažuje za nebezpečné
4. Pacient je muž nebo žena a v den podpisu informovaného souhlasu je starší 18 let.
5. Pacient musí mít výkonnostní stav 0-1 na výkonnostní stupnici Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) a očekávanou délku života > 3 měsíce
6. Pacient musí mít vyhodnotitelné onemocnění

7. Pacient musí mít odpovídající orgánovou funkci, jak ukazují následující laboratorní hodnoty:

   Hematologické

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 500 /μL
   • Krevní destičky ≥ 100 000 /μL
   • Hemoglobin ≥ 9 g/dl

   Renální

   • Sérový kreatinin nebo vypočtená clearance kreatininu ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN) NEBO
   • ≥ 60 ml/min u pacientů s hladinami kreatininu > 1,5 x ústavní ULN

   Jaterní

   • Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 x ULN NEBO přímý bilirubin ≤ ULN u pacientů s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 x ULN
   • Aspartátaminotransferáza (AST) / sérová glutamát-oxalooctová transamináza (SGOT) a alaninaminotransferáza (ALT) / sérová glutamát-pyruvická transamináza (SGPT) ≤ 2,5 x ULN, ≤ 5 x ULN, pokud jsou metastázy v játrech

   Koagulace

   • Protrombinový čas (PT)/mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,2 x ULN
   • Parciální tromboplastinový čas (PTT) ≤ 1,2 x ULN
8. Pacientka ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test na β-lidský choriový gonadotropin (hCG) v séru nebo moči během 72 hodin před prvními dávkami studovaného léku. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.

9. Ženy ve fertilním věku musí být ochotny používat adekvátní metodu antikoncepce v průběhu studie po dobu 120 dnů po poslední dávce studované medikace.

   Poznámka: Abstinence je přijatelná, pokud se jedná o obvyklý životní styl a preferovanou antikoncepci pro subjekt.

10. Muži ve fertilním věku musí souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce počínaje první dávkou studované terapie do 120 dnů po poslední dávce studované terapie. Poznámka: Abstinence je přijatelná, pokud se jedná o obvyklý životní styl a preferovanou antikoncepci pro subjekt.
11. Pacient dobrovolně souhlasil s účastí udělením písemného informovaného souhlasu
12. Je povoleno současné užívání bisfosfonátů nebo inhibitorů ligandu nukleárního faktoru-κB (RANK).

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

1. Pacient, který podstoupil radioterapii do 1 týdne (nebo nevyřešené toxicity související s zářením), chemoterapii během 2 týdnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší (6 týdnů pro nitrosomočoviny, mitomycin C nebo bevacizumab), protirakovinnou monoklonální protilátku pro přímou anti - neoplastickou léčbu během 3 týdnů nebo u těch, kteří se nezotabili z toxicity v důsledku předchozího podání léků. Pokud má pacient zbytkovou toxicitu z předchozí léčby, toxicita musí být ≤ 1. stupně (s výjimkou neuropatie a alopecie).
2. > 2 linie předchozí chemoterapie u metastatického onemocnění
3. Sérová laktátdehydrogenáza (LDH) > 1,5x institucionální ULN
4. Pacienti méně než 2 týdny po velkém chirurgickém výkonu (všechny operační rány musí být plně zhojeny). Pro účely tohoto kritéria je velký chirurgický výkon definován jako zákrok vyžadující podání celkové anestezie.
5. Pacient se v současné době účastní studie s testovanou sloučeninou nebo zařízením.
6. Pacient má známé aktivní metastázy do centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidu. Pacienti s metastázami do CNS, kteří dokončili léčebný cyklus, by však byli způsobilí pro studii za předpokladu, že jsou klinicky stabilní po dobu alespoň 4 týdnů před vstupem, jak je definováno jako: (1) žádný důkaz nových nebo zvětšujících se metastáz do CNS na zobrazování mozku do 4 týdnů od zařazení (2) bez steroidů po dobu 2 týdnů. Vhodné jsou pacienti s klinicky nevýznamnými mozkovými metastázami, které nevyžadují léčbu.
7. Pacient má primární nádor centrálního nervového systému
8. Pacient má známou přecitlivělost na složky studovaného léku nebo jeho analogy.

9. Pacient má v anamnéze nebo v současnosti známky klinicky významného srdečního onemocnění, včetně:

   • Klinicky významné městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris,
   • klinicky významná srdeční arytmie,
   • Infarkt myokardu během posledních 6 měsíců a/nebo aktuální záznam EKG, který je podle názoru ošetřujícího zkoušejícího abnormální,
   • Prodloužení QTc > 480 ms (Bazettův vzorec),
   • Syndrom vrozeného dlouhého QT intervalu a/nebo současná antiarytmická léčba
10. Pacient s prokázanou klinicky významnou bradykardií (HR <50) nebo s anamnézou klinicky významných bradyarytmií, jako je syndrom nemocného sinu, atrioventrikulární (AV) blok 2. stupně (Mobitz typ 2), pacient s nekontrolovanou hypertenzí (≥140/90 mmHg) . Do studie bude umožněn vstup pacientům, kteří jsou kontrolováni antihypertenzní medikací.
11. Pacient má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast pacienta po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu pacienta se zúčastnit , podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
12. Pacient má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy související s užíváním návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie
13. Pacient je v době podpisu informovaného souhlasu pravidelným uživatelem jakýchkoli nelegálních drog nebo měl v nedávné minulosti (během posledního roku) zneužívání drog či alkoholu.
14. Pacientka je těhotná nebo kojí nebo očekává, že během plánované doby trvání studie otěhotní nebo zplodí děti
15. Je známo, že pacient je pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV).
16. Pacient má v anamnéze aktivní hepatitidu A, B nebo C
17. Pacienti, u kterých byly navzdory standardní profylaxi známy alergické reakce na IV kontrastní barvivo
18. Pacienti, kteří vyžadují léky, které jsou silnými inhibitory nebo induktory CYP3A4.
19. Pacienti, kteří vysadili některý z těchto léků, musí mít před první dávkou dinaciklibu vymývací období alespoň 5 dnů nebo alespoň 5 poločasů rozpadu léku (podle toho, co je delší) (viz Příloha 2 Léky, které se vzájemně ovlivňují silně s CYP3A4).
20. Pacienti vyžadující terapii warfarinem jsou vyloučeni, povolen je nízkomolekulární heparin.
21. Pacient má diagnostikovanou imunodeficienci nebo dostává probíhající imunosupresivní léčbu, včetně systémových nebo enterických kortikosteroidů, s výjimkou léčby neabsorbované systémově (jako je inhalační nebo lokální léčba steroidy u astmatu, chronické obstrukční plicní nemoci, alergické rýmy). Pacient musí vysadit systémové steroidy nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou zkušební léčby.
22. Pacientovi je diagnostikováno aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. pomocí chorob modifikujících látek, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Poznámka: substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy) se nepovažuje za formu systémové léčby.
23. Pacient má v anamnéze intersticiální plicní onemocnění nebo známou anamnézu nebo jakýkoli důkaz aktivní, neinfekční pneumonitidy.
24. Pacient má v anamnéze závažné alergické, anafylaktické nebo jiné hypersenzitivní reakce na chimérické nebo humanizované protilátky nebo předchozí alogenní transplantaci kostní dřeně nebo předchozí transplantaci pevných orgánů.
25. Obdržel živou vakcínu do 30 dnů od plánovaného zahájení studijní terapie. Poznámka: Injekční vakcíny proti sezónní chřipce jsou obecně inaktivované vakcíny proti chřipce a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. Flu-Mist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.

Začlenění žen a menšin:

Do této zkoušky jsou způsobilí muži i ženy a příslušníci všech ras a etnických skupin.