Фаза 1b испытания динациклиба с пембролизумабом при распространенном раке молочной железы

КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:

1. Гистологически или цитологически подтвержденный, неизлечимый, нерезектабельный местно-распространенный или метастатический рак молочной железы.
2. Гистологически подтвержденный метастатический или местно-распространенный нерезектабельный рак молочной железы с экспрессией ER и рецептора прогестерона (PR) <10% и без чрезмерной экспрессии белка, положительного к рецептору гормона эстрогена (HER2) (иммуногистохимия (IHC) 0, 1+ или 2+). и флуоресцентная гибридизация in situ (FISH) <2,0)
3. Пациент должен дать согласие на биопсию очага заболевания, за исключением случаев, когда единственным очагом заболевания является легкое/плевра, кость или он признан небезопасным по мнению главного исследователя.
4. Пациент — мужчина или женщина, возраст ≥18 лет на день подписания информированного согласия.
5. Пациент должен иметь статус работоспособности 0–1 по шкале эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) и ожидаемую продолжительность жизни > 3 месяцев.
6. У пациента должно быть оцениваемое заболевание

7. У пациента должна быть адекватная функция органов, о чем свидетельствуют следующие лабораторные показатели:

   Гематологический

   • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1500/мкл
   • Тромбоциты ≥ 100 000/мкл
   • Гемоглобин ≥ 9 г/дл

   почечная

   • Креатинин сыворотки или расчетный клиренс креатинина ≤ 1,5 x верхний предел нормы (ВГН) ИЛИ
   • ≥ 60 мл/мин для пациентов с уровнем креатинина > 1,5 x ВГН в учреждениях

   печеночный

   • Общий билирубин в сыворотке ≤ 1,5 x ВГН ИЛИ прямой билирубин ≤ ВГН для пациентов с уровнем общего билирубина > 1,5 x ВГН
   • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) / сывороточная глутамин-оксалоуксусная трансаминаза (SGOT) и аланинаминотрансфераза (ALT) / сывороточная глутамин-пировиноградная трансаминаза (SGPT) ≤ 2,5 x ULN, ≤ 5 x ULN при метастазах в печень

   Коагуляция

   • Протромбиновое время (PT)/Международное нормализованное отношение (INR) ≤ 1,2 x ULN
   • Частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) ≤ 1,2 x ВГН
8. Пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче на β-хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) в течение 72 часов до приема первых доз исследуемого препарата. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.

9. Субъекты женского пола детородного возраста должны быть готовы использовать адекватный метод контрацепции в течение всего периода исследования в течение 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.

   Примечание: Воздержание допустимо, если это обычный образ жизни и предпочтительные средства контрацепции для субъекта.

10. Субъекты мужского пола детородного возраста должны дать согласие на использование адекватного метода контрацепции, начиная с первой дозы исследуемой терапии и в течение 120 дней после последней дозы исследуемой терапии. Примечание: Воздержание допустимо, если это обычный образ жизни и предпочтительные средства контрацепции для субъекта.
11. Пациент добровольно согласился участвовать, дав письменное информированное согласие
12. Допускается одновременное применение бисфосфонатов или ингибиторов лиганда ядерного фактора-κB (RANK).

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

1. Пациенты, прошедшие лучевую терапию в течение 1 недели (или нерешенные связанные с облучением токсические эффекты), химиотерапию в течение 2 недель или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что дольше (6 недель для нитрозомочевины, митомицина С или бевацизумаба), противораковые моноклональные антитела для прямого -неопластическое лечение в течение 3 недель или те, кто не оправился от токсичности из-за предыдущих введенных агентов. Если у пациента имеется остаточная токсичность после предшествующего лечения, токсичность должна быть ≤ 1 степени (за исключением невропатии и алопеции).
2. > 2 линии предшествующей химиотерапии при наличии метастазов
3. Лактатдегидрогеназа сыворотки (ЛДГ) > 1,5x установленной ВГН
4. Пациенты менее чем через 2 недели после крупного хирургического вмешательства (все хирургические раны должны быть полностью заживлены). Для целей этого критерия обширная хирургическая процедура определяется как процедура, требующая применения общей анестезии.
5. В настоящее время пациент участвует в исследовании исследуемого соединения или устройства.
6. У пациента известны активные метастазы в центральной нервной системе (ЦНС) и/или карциноматозный менингит. Тем не менее, пациенты с метастазами в ЦНС, завершившие курс терапии, будут иметь право на участие в исследовании при условии, что они клинически стабильны в течение как минимум 4 недель до включения, что определяется как: (1) отсутствие признаков новых или увеличивающихся метастазов в ЦНС при визуализации головного мозга. в течение 4 недель после зачисления (2) отказаться от стероидов в течение 2 недель. Пациенты с клинически незначительными метастазами в головной мозг, не требующие лечения, имеют право на участие.
7. У пациента первичная опухоль центральной нервной системы
8. У пациента выявлена ​​гиперчувствительность к компонентам исследуемого препарата или его аналогам.

9. У пациента в анамнезе или в настоящее время имеются признаки клинически значимого заболевания сердца, в том числе:

   • Клинически значимая застойная сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия,
   • Клинически значимая сердечная аритмия,
   • Инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев и/или текущая запись ЭКГ, которая, по мнению лечащего исследователя, является ненормальной,
   • удлинение интервала QTc >480 мс (формула Базетта),
   • Врожденный синдром удлиненного интервала QT и/или текущая антиаритмическая терапия
10. Пациент с признаками клинически значимой брадикардии (ЧСС <50) или наличием в анамнезе клинически значимых брадиаритмий, таких как синдром слабости синусового узла, атриовентрикулярная (АВ) блокада 2-й степени (тип Мобитц 2), пациент с неконтролируемой артериальной гипертензией (≥140/90 мм рт.ст.) . Пациенты, находящиеся под контролем антигипертензивных препаратов, будут допущены к участию в исследовании.
11. У пациента есть история или текущие доказательства любого состояния, терапии или лабораторных отклонений, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию пациента в течение всего периода исследования или не в интересах пациента. , по мнению лечащего следователя.
12. Пациент имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в выполнении требований исследования.
13. Пациент на момент подписания информированного согласия регулярно употребляет любые запрещенные наркотики или имел недавнюю историю (в течение последнего года) злоупотребления наркотиками или алкоголем.
14. Пациентка беременна или кормит грудью, или ожидает зачатия или отцовства детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования.
15. Известно, что пациент инфицирован вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ)
16. У пациента в анамнезе был активный гепатит А, В или С.
17. Пациенты с известными аллергическими реакциями на внутривенное введение контрастного вещества, несмотря на стандартную профилактику.
18. Пациенты, которым требуются лекарства, являющиеся сильными ингибиторами или индукторами CYP3A4.
19. Пациенты, прекратившие прием какого-либо из этих препаратов, должны иметь период вымывания не менее 5 дней или не менее 5 периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что дольше) до приема первой дозы динациклиба (см. сильно с CYP3A4).
20. Пациенты, нуждающиеся в терапии варфарином, исключаются, разрешен низкомолекулярный гепарин.
21. У пациента диагностирован иммунодефицит или он получает постоянную иммуносупрессивную терапию, включая системные или кишечные кортикостероиды, за исключением несистемно всасывающихся препаратов (таких как ингаляционная или местная стероидная терапия при астме, хронической обструктивной болезни легких, аллергическом рините). Пациент должен отказаться от системных стероидов или любой другой формы иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы пробного лечения.
22. У пациента диагностировано активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Примечание: заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности) не считается формой системного лечения.
23. У пациента в анамнезе имеется интерстициальное заболевание легких или известный анамнез или любые признаки активного неинфекционного пневмонита.
24. Пациент имеет в анамнезе тяжелые аллергические, анафилактические или другие реакции гиперчувствительности на химерные или гуманизированные антитела или предшествующую аллогенную трансплантацию костного мозга или предшествующую трансплантацию паренхиматозных органов.
25. Получил живую вакцину в течение 30 дней после запланированного начала исследуемой терапии. Примечание. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой инактивированные вакцины против гриппа и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, Flu-Mist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению.

Включение женщин и меньшинств:

Право на участие в этом испытании имеют как мужчины, так и женщины, а также представители всех рас и этнических групп.