Ensayo de fase 1b de dinaciclib con pembrolizumab para el cáncer de mama avanzado

CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

1. Cáncer de mama metastásico o localmente avanzado, irresecable, incurable, documentado histológica o citológicamente
2. Cáncer de mama no resecable metastásico o localmente avanzado documentado histológicamente que es ER y receptor de progesterona (PR) <10 % de expresión y no sobreexpresa la proteína positiva para el receptor de estrógeno hormonal (HER2) (inmunohistoquímica (IHC) 0, 1+ o 2+ e hibridación fluorescente in situ (FISH) <2.0)
3. El paciente debe dar su consentimiento para una biopsia de un sitio de la enfermedad a menos que el único sitio de la enfermedad sea pulmón/pleura, hueso o que el investigador principal lo considere inseguro.
4. El paciente es hombre o mujer y ≥18 años de edad el día de la firma del consentimiento informado.
5. El paciente debe tener un estado funcional de 0-1 en la escala de rendimiento del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) y una esperanza de vida > 3 meses
6. El paciente debe tener una enfermedad evaluable.

7. El paciente debe tener una función orgánica adecuada según lo indicado por los siguientes valores de laboratorio:

   Hematológico

   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500 /μL
   • Plaquetas ≥ 100.000 /μL
   • Hemoglobina ≥ 9 g/dL

   Renal

   • Creatinina sérica o aclaramiento de creatinina calculado ≤ 1,5 x límite superior normal (ULN) O
   • ≥ 60 ml/min para pacientes con niveles de creatinina > 1,5 x LSN institucional

   Hepático

   • Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 x ULN O bilirrubina directa ≤ ULN para pacientes con niveles de bilirrubina total > 1,5 x ULN
   • Aspartato aminotransferasa (AST)/transaminasa glutámico-oxalacética sérica (SGOT) y alanina aminotransferasa (ALT)/transaminasa glutámico-pirúvica sérica (SGPT) ≤ 2,5 x ULN, ≤ 5 x ULN si hay metástasis hepática

   Coagulación

   • Tiempo de protrombina (PT)/Relación internacional normalizada (INR) ≤ 1,2 x LSN
   • Tiempo de tromboplastina parcial (PTT) ≤ 1,2 x LSN
8. Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa para la gonadotropina coriónica humana (hCG) β dentro de las 72 horas anteriores a las primeras dosis de la medicación del estudio. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.

9. Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo adecuado durante el curso del estudio hasta 120 días después de la última dosis del medicamento del estudio.

   Nota: La abstinencia es aceptable si este es el estilo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido por el sujeto.

10. Los sujetos varones en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado desde la primera dosis de la terapia del estudio hasta 120 días después de la última dosis de la terapia del estudio. Nota: La abstinencia es aceptable si este es el estilo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido por el sujeto.
11. El paciente ha accedido voluntariamente a participar dando su consentimiento informado por escrito.
12. Se permite el uso concomitante de bisfosfonatos o inhibidores del ligando del factor nuclear κB (RANK).

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

1. Paciente que ha recibido radioterapia dentro de 1 semana (o toxicidades relacionadas con la radiación no resueltas), quimioterapia dentro de 2 semanas o 5 vidas medias, lo que sea más largo (6 semanas para nitrosoureas, mitomicina C o bevacizumab), anticuerpo monoclonal contra el cáncer para anti -tratamiento neoplásico dentro de las 3 semanas, o que no se haya recuperado de la toxicidad debida a agentes administrados previamente. Si el paciente tiene toxicidad residual del tratamiento previo, la toxicidad debe ser ≤ Grado 1 (excepto neuropatía y alopecia).
2. > 2 líneas de quimioterapia previa en el entorno metastásico
3. Lactato deshidrogenasa sérica (LDH) > 1,5x LSN institucional
4. Pacientes con menos de 2 semanas después de un procedimiento quirúrgico mayor (todas las heridas quirúrgicas deben estar completamente cicatrizadas). A los efectos de este criterio, un procedimiento quirúrgico mayor se define como aquel que requiere la administración de anestesia general.
5. El paciente participa actualmente en un estudio con un compuesto o dispositivo en investigación.
6. El paciente tiene metástasis activas conocidas en el sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa. Sin embargo, los pacientes con metástasis del SNC que hayan completado un curso de terapia serían elegibles para el estudio siempre que estén clínicamente estables durante al menos 4 semanas antes del ingreso, según se define como: (1) sin evidencia de metástasis del SNC nuevas o en aumento en las imágenes cerebrales dentro de las 4 semanas posteriores a la inscripción (2) sin esteroides durante 2 semanas. Los pacientes con metástasis cerebrales clínicamente insignificantes que no requieren tratamiento son elegibles.
7. El paciente tiene un tumor primario del sistema nervioso central
8. El paciente tiene hipersensibilidad conocida a los componentes del fármaco del estudio o sus análogos.

9. El paciente tiene antecedentes o evidencia actual de enfermedad cardíaca clínicamente significativa, que incluye:

   • Insuficiencia cardíaca congestiva clínicamente significativa, angina de pecho inestable,
   • Arritmia cardíaca clínicamente significativa,
   • Infarto de miocardio durante los últimos 6 meses, y/o un trazado de ECG actual que es anormal en la opinión del Investigador tratante,
   • Prolongación del QTc >480 mseg (Fórmula de Bazett),
   • Síndrome de QT largo congénito y/o tratamiento antiarrítmico actual
10. Paciente con evidencia de bradicardia clínicamente significativa (HR <50) o antecedentes de bradiarritmias clínicamente significativas, como síndrome del seno enfermo, bloqueo auriculoventricular (AV) de segundo grado (Mobitz tipo 2), Paciente con hipertensión no controlada (≥140/90 mmHg) . Los pacientes que estén controlados con medicación antihipertensiva podrán participar en el estudio.
11. El paciente tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier afección, terapia o anormalidad de laboratorio que podría confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del paciente durante todo el estudio o no es lo mejor para el paciente participar , a juicio del investigador tratante.
12. El paciente tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del ensayo.
13. El paciente es, al momento de firmar el consentimiento informado, un usuario regular de cualquier droga ilícita o tiene antecedentes recientes (en el último año) de abuso de drogas o alcohol.
14. La paciente está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del estudio
15. Se sabe que el paciente es positivo para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
16. El paciente tiene antecedentes conocidos de hepatitis A, B o C activa
17. Pacientes que tienen reacciones alérgicas conocidas al medio de contraste intravenoso a pesar de la profilaxis estándar
18. Pacientes que requieren medicamentos que sean potentes inhibidores o inductores de CYP3A4.
19. Los pacientes que hayan interrumpido cualquiera de estos medicamentos deben tener un período de lavado de al menos 5 días o al menos 5 semividas del fármaco (lo que sea más largo) antes de la primera dosis de dinaciclib (consulte el Apéndice 2 Medicamentos que interactúan fuertemente con CYP3A4).
20. Se excluyen los pacientes que requieren terapia con warfarina, se permite la heparina de bajo peso molecular.
21. El paciente tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia inmunosupresora en curso, incluidos los corticosteroides sistémicos o entéricos, excepto los tratamientos que no se absorben sistémicamente (como la terapia con esteroides tópicos o inhalados para el asma, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, la rinitis alérgica). El paciente debe estar sin esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba.
22. El paciente es diagnosticado con una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). Nota: la terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
23. El paciente tiene antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o antecedentes conocidos o cualquier evidencia de neumonitis no infecciosa activa.
24. El paciente tiene antecedentes de reacciones alérgicas, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad graves a los anticuerpos quiméricos o humanizados o un trasplante alogénico previo de médula ósea o un trasplante previo de órganos sólidos.
25. Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días del inicio planificado de la terapia del estudio. Nota: Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas contra la influenza inactivadas y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., Flu-Mist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.

Inclusión de mujeres y minorías:

Tanto hombres como mujeres y miembros de todas las razas y grupos étnicos son elegibles para esta prueba.