Estudo de Fase 1b de Dinaciclibe com Pembrolizumabe para Câncer de Mama Avançado

CRITÉRIO DE INCLUSÃO:

1. Câncer de mama localmente avançado ou metastático, documentado histológica ou citologicamente, incurável, irressecável
2. Câncer de mama irressecável metastático ou localmente avançado documentado histologicamente que é ER e receptor de progesterona (PR) <10% de expressão e não superexpressa proteína Hormonal Estrogen Receptor-Positive (HER2) (Imunohistoquímica (IHC) 0, 1+ ou 2+ e Hibridização fluorescente in situ (FISH) <2,0)
3. O paciente deve consentir com uma biópsia de um local da doença, a menos que o único local da doença seja pulmão/pleura, osso ou considerado inseguro pelo investigador principal
4. O paciente é do sexo masculino ou feminino e tem ≥18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado.
5. O paciente deve ter status de desempenho de 0-1 na escala de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) e expectativa de vida > 3 meses
6. O paciente deve ter doença avaliável

7. O paciente deve ter função orgânica adequada, conforme indicado pelos seguintes valores laboratoriais:

   hematológico

   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1.500 /μL
   • Plaquetas ≥ 100.000 /μL
   • Hemoglobina ≥ 9 g/dL

   Renal

   • Creatinina sérica ou depuração de creatinina calculada ≤ 1,5 x limite superior do normal (ULN) OU
   • ≥ 60 mL/min para pacientes com níveis de creatinina > 1,5 x LSN institucional

   hepático

   • Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 x LSN OU bilirrubina direta ≤ LSN para pacientes com níveis de bilirrubina total > 1,5 x LSN
   • Aspartato aminotransferase (AST) / transaminase glutâmico-oxaloacética sérica (SGOT) e alanina aminotransferase (ALT) / transaminase glutâmico-pirúvica sérica (SGPT) ≤ 2,5 x LSN, ≤ 5 x LSN se metástase hepática

   Coagulação

   • Tempo de protrombina (PT)/razão normalizada internacional (INR) ≤ 1,2 x LSN
   • Tempo de tromboplastina parcial (PTT) ≤ 1,2 x LSN
8. A paciente do sexo feminino com potencial para engravidar deve ter um teste de gravidez negativo no soro ou na urina β-gonadotrofina coriônica humana (hCG) dentro de 72 horas antes das primeiras doses da medicação do estudo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.

9. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar dispostos a usar um método contraceptivo adequado durante o estudo até 120 dias após a última dose da medicação do estudo.

   Nota: A abstinência é aceitável se este for o estilo de vida usual e a contracepção preferida do paciente.

10. Indivíduos do sexo masculino com potencial para engravidar devem concordar em usar um método contraceptivo adequado, começando com a primeira dose da terapia do estudo até 120 dias após a última dose da terapia do estudo. Nota: A abstinência é aceitável se este for o estilo de vida usual e a contracepção preferida do paciente.
11. O paciente concordou voluntariamente em participar, dando consentimento informado por escrito
12. O uso concomitante de bisfosfonatos ou inibidores do ligante do fator nuclear κB (RANK) é permitido.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

1. Paciente que fez radioterapia em 1 semana (ou toxicidades relacionadas à radiação não resolvidas), quimioterapia em 2 semanas ou 5 meias-vidas, o que for mais longo (6 semanas para nitrosouréias, mitomicina C ou bevacizumabe), anticorpo monoclonal anticancerígeno para anti -tratamento neoplásico dentro de 3 semanas, ou que não se recuperou de toxicidade devido a agentes administrados anteriormente. Se o paciente apresentar toxicidade residual do tratamento anterior, a toxicidade deve ser ≤ Grau 1 (exceto para neuropatia e alopecia).
2. > 2 linhas de quimioterapia anterior no cenário metastático
3. Lactato desidrogenase sérica (LDH) > 1,5x LSN institucional
4. Pacientes com menos de 2 semanas após procedimento cirúrgico importante (todas as feridas cirúrgicas devem estar totalmente cicatrizadas). Para efeitos deste critério, um grande procedimento cirúrgico é definido como aquele que requer a administração de anestesia geral.
5. O paciente está atualmente participando de um estudo com um composto ou dispositivo experimental.
6. O paciente tem metástases ativas conhecidas no sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa. No entanto, os pacientes com metástases do SNC que completaram um curso de terapia seriam elegíveis para o estudo desde que estivessem clinicamente estáveis ​​por pelo menos 4 semanas antes da entrada, conforme definido como: (1) nenhuma evidência de metástase do SNC nova ou em expansão em imagens cerebrais dentro de 4 semanas após a inscrição (2) sem esteróides por 2 semanas. Pacientes com metástases cerebrais clinicamente insignificantes que não requerem tratamento são elegíveis.
7. O paciente tem um tumor primário do sistema nervoso central
8. O paciente tem hipersensibilidade conhecida aos componentes do medicamento em estudo ou seus análogos.

9. O paciente tem histórico ou evidência atual de doença cardíaca clinicamente significativa, incluindo:

   • Insuficiência cardíaca congestiva clinicamente significativa, angina pectoris instável,
   • Arritmia cardíaca clinicamente significativa,
   • Infarto do miocárdio durante os últimos 6 meses e/ou um traçado de ECG atual que seja anormal na opinião do investigador responsável pelo tratamento,
   • Prolongamento do QTc >480 ms (Fórmula de Bazett),
   • Síndrome do QT longo congênito e/ou terapia antiarrítmica atual
10. Paciente com evidência de bradicardia clinicamente significativa (FC <50) ou história de bradiarritmias clinicamente significativas, como síndrome do nódulo sinusal, bloqueio atrioventricular (AV) de 2º grau (Mobitz tipo 2), paciente com hipertensão não controlada (≥140/90 mmHg) . Os pacientes controlados com medicação anti-hipertensiva poderão entrar no estudo.
11. O paciente tem histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do paciente durante toda a duração do estudo ou não ser do interesse do paciente participar , na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
12. O paciente tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do estudo
13. O paciente é, no momento da assinatura do consentimento informado, um usuário regular de qualquer droga ilícita ou teve um histórico recente (no último ano) de abuso de drogas ou álcool.
14. A paciente está grávida ou amamentando, ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo
15. Paciente é portador do Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) positivo
16. O paciente tem histórico conhecido de hepatite ativa A, B ou C
17. Pacientes com reações alérgicas conhecidas ao corante de contraste IV, apesar da profilaxia padrão
18. Pacientes que necessitam de medicamentos que são fortes inibidores ou indutores do CYP3A4.
19. Os pacientes que interromperam qualquer um desses medicamentos devem ter um período de wash-out de pelo menos 5 dias ou pelo menos 5 meias-vidas do medicamento (o que for mais longo) antes da primeira dose de dinaciclibe (consulte o Apêndice 2 Medicamentos que interagem fortemente com CYP3A4).
20. Pacientes que necessitam de terapia com varfarina são excluídos, heparina de baixo peso molecular é permitida.
21. O paciente tem diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia imunossupressora em andamento, incluindo corticosteroides sistêmicos ou entéricos, exceto para tratamentos não absorvidos sistemicamente (como terapia com esteroides tópicos ou inalatórios para asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, rinite alérgica). O paciente deve estar sem esteroides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento experimental.
22. O paciente é diagnosticado com doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). Nota: a terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
23. O paciente tem história de doença pulmonar intersticial ou história conhecida ou qualquer evidência de pneumonite não infecciosa ativa.
24. O paciente tem histórico de reações alérgicas graves, anafiláticas ou outras reações de hipersensibilidade a anticorpos quiméricos ou humanizados ou transplante alogênico de medula óssea ou transplante de órgão sólido anterior.
25. Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias do início planejado da terapia do estudo. Nota: As vacinas contra a gripe sazonal para injeção são geralmente vacinas contra a gripe inativadas e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, Flu-Mist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.

Inclusão de mulheres e minorias:

Homens e mulheres e membros de todas as raças e grupos étnicos são elegíveis para este teste.