Fase 1b-forsøg med Dinaciclib med Pembrolizumab til avanceret brystkræft

INKLUSIONSKRITERIER:

1. Histologisk eller cytologisk dokumenteret, uhelbredelig, inoperabel lokalt fremskreden eller metastatisk brystkræft
2. Histologisk dokumenteret metastatisk eller lokalt fremskreden inoperabel brystkræft, der er ER og progesteronreceptor (PR) <10 % ekspression og ikke overudtrykker hormonøstrogenreceptorpositivt (HER2) protein (Immunhistokemi (IHC) 0, 1+ eller 2+ og fluorescerende in situ hybridisering (FISH) <2,0)
3. Patienten skal give samtykke til en biopsi af et sygdomssted, medmindre det eneste sygdomssted er lunge/pleura, knogle eller anses for usikkert af den primære investigator
4. Patienten er mand eller kvinde og ≥18 år gammel på dagen for underskrivelse af informeret samtykke.
5. Patienten skal have præstationsstatus på 0-1 på Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Scale og forventet levetid > 3 måneder
6. Patienten skal have evaluerbar sygdom

7. Patienten skal have tilstrækkelig organfunktion som angivet af følgende laboratorieværdier:

   Hæmatologisk

   • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1.500 /μL
   • Blodplader ≥ 100.000 /μL
   • Hæmoglobin ≥ 9 g/dL

   Renal

   • Serumkreatinin eller beregnet kreatininclearance ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) ELLER
   • ≥ 60 ml/min for patienter med kreatininniveauer > 1,5 x institutionel ULN

   Hepatisk

   • Total bilirubin i serum ≤ 1,5 x ULN ELLER direkte bilirubin ≤ ULN for patienter med totale bilirubinniveauer > 1,5 x ULN
   • Aspartataminotransferase (AST)/serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase (SGOT) og alaninaminotransferase (ALT)/serumglutamin-pyrodruesyretransaminase (SGPT) ≤ 2,5 x ULN, ≤ 5 x ULN ved levermetastaser

   Koagulering

   • Protrombintid (PT)/International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,2 x ULN
   • Partiel tromboplastintid (PTT) ≤ 1,2 x ULN
8. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest β-humant choriongonadotropin (hCG) inden for 72 timer før første doser af undersøgelsesmedicin. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.

9. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal være villige til at bruge en passende præventionsmetode i løbet af undersøgelsen gennem 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin.

   Bemærk: Afholdenhed er acceptabelt, hvis dette er den sædvanlige livsstil og foretrukne prævention for forsøgspersonen.

10. Mandlige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal indvillige i at bruge en passende præventionsmetode, begyndende med den første dosis af undersøgelsesterapi til 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesterapi. Bemærk: Afholdenhed er acceptabelt, hvis dette er den sædvanlige livsstil og foretrukne prævention for forsøgspersonen.
11. Patienten har frivilligt sagt ja til at deltage ved at give skriftligt informeret samtykke
12. Samtidig brug af bisfosfonater eller nuklear faktor-κB (RANK) ligandhæmmere er tilladt.

EXKLUSIONSKRITERIER:

1. Patient, som har fået strålebehandling inden for 1 uge (eller uafklarede strålingsrelaterede toksiciteter), kemoterapi inden for 2 uger eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst (6 uger for nitrosoureas, mitomycin C eller bevacizumab), monoklonalt anti-cancer antistof til direkte anti -neoplastisk behandling inden for 3 uger, eller som ikke er kommet sig over toksicitet på grund af tidligere administrerede midler. Hvis patienten har resterende toksicitet fra tidligere behandling, skal toksiciteten være ≤ Grad 1 (bortset fra neuropati og alopeci).
2. > 2 linjer med forudgående kemoterapi i metastaserende omgivelser
3. Serum lactat dehydrogenase (LDH) > 1,5x institutionel ULN
4. Patienter mindre end 2 uger efter større kirurgiske indgreb (alle operationssår skal være fuldstændig helet). Med henblik på dette kriterium er en større kirurgisk procedure defineret som en, der kræver administration af generel anæstesi.
5. Patienten deltager i øjeblikket i en undersøgelse med en undersøgelsesforbindelse eller -enhed.
6. Patienten har kendte metastaser i det aktive centralnervesystem (CNS) og/eller karcinomatøs meningitis. Patienter med CNS-metastaser, som har gennemført et behandlingsforløb, vil dog være kvalificerede til undersøgelsen, forudsat at de er klinisk stabile i mindst 4 uger før indtræden som defineret som: (1) ingen tegn på ny eller forstørrende CNS-metastaser på hjernebilleddannelse inden for 4 uger efter tilmelding (2) fra steroider i 2 uger. Patienter med klinisk ubetydelige hjernemetastaser, der ikke kræver behandling, er kvalificerede.
7. Patienten har en primær tumor i centralnervesystemet
8. Patienten har kendt overfølsomhed over for komponenterne i undersøgelseslægemidlet eller dets analoger.

9. Patienten har en historie eller aktuelt bevis for klinisk signifikant hjertesygdom, herunder:

   • Klinisk signifikant kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris,
   • Klinisk signifikant hjertearytmi,
   • Myokardieinfarkt i løbet af de sidste 6 måneder og/eller en aktuel EKG-optagelse, som er unormal efter den behandlende investigator,
   • QTc-forlængelse >480 msek (Bazetts formel),
   • Medfødt langt QT-syndrom og/eller aktuel antiarytmisk behandling
10. Patient med tegn på klinisk signifikant bradykardi (HR <50) eller en historie med klinisk signifikante bradyarytmier såsom sick sinus syndrome, 2. grads atrioventrikulær (AV) blok (Mobitz Type 2), patient med ukontrolleret hypertension (≥140/90 mmHg) . Patienter, der er kontrolleret på antihypertensiv medicin, får lov til at deltage i undersøgelsen.
11. Patienten har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller abnormitet i laboratoriet, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre patientens deltagelse i hele undersøgelsens varighed eller ikke er i patientens bedste interesse at deltage , efter den behandlende efterforskers opfattelse.
12. Patienten har kendt psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget
13. Patienten er, på tidspunktet for underskrivelse af informeret samtykke, en regelmæssig bruger af ulovlige stoffer eller har en nylig historie (inden for det sidste år) med stof- eller alkoholmisbrug.
14. Patienten er gravid eller ammer, eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af undersøgelsen
15. Patienten er kendt for at være human immundefektvirus (HIV)-positiv
16. Patienten har kendt historie med aktiv hepatitis A, B eller C
17. Patienter, der har kendt allergiske reaktioner på IV kontrastfarve på trods af standardprofylakse
18. Patienter, der har brug for medicin, der er stærke CYP3A4-hæmmere eller inducere.
19. Patienter, der har seponeret nogen af ​​disse medikamenter, skal have en udvaskningsperiode på mindst 5 dage eller mindst 5 halveringstider af lægemidlet (alt efter hvad der er længst) før den første dosis dinaciclib (se bilag 2 Lægemidler, der interagerer) stærkt med CYP3A4).
20. Patienter, der har behov for warfarinbehandling, er udelukket, lavmolekylært heparin er tilladt.
21. Patienten har en diagnose af immundefekt eller modtager igangværende immunsuppressiv behandling, inklusive systemiske eller enteriske kortikosteroider med undtagelse af ikke-systemisk absorberede behandlinger (såsom inhaleret eller topisk steroidbehandling til astma, kronisk obstruktiv lungesygdom, allergisk rhinitis). Patienten skal være ude af systemisk steroid eller enhver anden form for immunsuppressiv behandling inden for 7 dage før første dosis af forsøgsbehandling.
22. Patienten er diagnosticeret med aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling i de sidste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Bemærk: Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.
23. Patienten har en historie med interstitiel lungesygdom eller kendt historie med eller tegn på aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis.
24. Patienten har tidligere haft alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhedsreaktioner over for kimære eller humaniserede antistoffer eller tidligere allogen knoglemarvstransplantation eller tidligere solid organtransplantation.
25. Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage efter planlagt start af studieterapi. Bemærk: Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt inaktiverede influenzavacciner og er tilladte; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. Flu-Mist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.

Inklusion af kvinder og minoriteter:

Både mænd og kvinder og medlemmer af alle racer og etniske grupper er berettiget til denne prøvelse.