Fas 1b-prövning av Dinaciclib med Pembrolizumab för avancerad bröstcancer

INKLUSIONSKRITERIER:

1. Histologiskt eller cytologiskt dokumenterad, obotlig, ooperbar lokalt avancerad eller metastaserad bröstcancer
2. Histologiskt dokumenterad metastaserad eller lokalt avancerad inoperabel bröstcancer som är ER och progesteronreceptor (PR) <10 % uttryck och inte överuttrycker hormonöstrogenreceptorpositivt (HER2) protein (Immunohistokemi (IHC) 0, 1+ eller 2+ och fluorescerande in situ hybridisering (FISH) <2,0)
3. Patienten måste samtycka till en biopsi av ett sjukdomsställe såvida inte det enda platsen för sjukdomen är lunga/pleura, ben eller bedöms som osäker av huvudutredaren
4. Patienten är man eller kvinna och ≥18 år på dagen för undertecknande av informerat samtycke.
5. Patienten måste ha prestationsstatus på 0-1 på Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Scale och förväntad livslängd > 3 månader
6. Patienten måste ha en utvärderbar sjukdom

7. Patienten måste ha adekvat organfunktion enligt följande laboratorievärden:

   Hematologiska

   • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1 500 /μL
   • Trombocyter ≥ 100 000 /μL
   • Hemoglobin ≥ 9 g/dL

   Njur

   • Serumkreatinin eller beräknat kreatininclearance ≤ 1,5 x övre normalgräns (ULN) ELLER
   • ≥ 60 ml/min för patienter med kreatininnivåer > 1,5 x institutionell ULN

   Lever

   • Totalt bilirubin i serum ≤ 1,5 x ULN ELLER direkt bilirubin ≤ ULN för patienter med totala bilirubinnivåer > 1,5 x ULN
   • Aspartataminotransferas (AST)/serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas (SGOT) och alaninaminotransferas (ALT)/serumglutamin-pyrodruvtransaminas (SGPT) ≤ 2,5 x ULN, ≤ 5 x ULN vid levermetastaser

   Koagulering

   • Protrombintid (PT)/International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,2 x ULN
   • Partiell tromboplastintid (PTT) ≤ 1,2 x ULN
8. Kvinnliga fertila patienter måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest β-humant koriongonadotropin (hCG) inom 72 timmar före första doserna av studieläkemedlet. Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas.

9. Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder måste vara villiga att använda en adekvat preventivmetod under studiens gång under 120 dagar efter den sista dosen av studiemedicin.

   Obs: Avhållsamhet är acceptabelt om detta är den vanliga livsstilen och föredragna preventivmedel för patienten.

10. Manliga försökspersoner i fertil ålder måste gå med på att använda en adekvat preventivmetod från och med den första dosen av studieterapin till och med 120 dagar efter den sista dosen av studieterapin. Obs: Avhållsamhet är acceptabelt om detta är den vanliga livsstilen och föredragna preventivmedel för patienten.
11. Patienten har frivilligt gått med på att delta genom att ge skriftligt informerat samtycke
12. Samtidig användning av bisfosfonater eller nukleär faktor-κB (RANK) ligandhämmare är tillåten.

EXKLUSIONS KRITERIER:

1. Patient som har fått strålbehandling inom 1 vecka (eller olösta strålrelaterade toxiciteter), kemoterapi inom 2 veckor eller 5 halveringstider, beroende på vilket som är längre (6 veckor för nitrosoureas, mitomycin C eller bevacizumab), monoklonal antikropp mot cancer för direkt antikropp -neoplastisk behandling inom 3 veckor, eller som inte har återhämtat sig från toxicitet på grund av tidigare administrerade medel. Om patienten har kvarvarande toxicitet från tidigare behandling måste toxiciteten vara ≤ Grad 1 (förutom neuropati och alopeci).
2. > 2 rader av tidigare kemoterapi i metastaserande miljö
3. Serumlaktatdehydrogenas (LDH) > 1,5x institutionell ULN
4. Patienter mindre än 2 veckor efter ett större kirurgiskt ingrepp (alla kirurgiska sår måste vara helt läkta). För syftet med detta kriterium definieras ett större kirurgiskt ingrepp som ett som kräver administrering av generell anestesi.
5. Patienten deltar för närvarande i en studie med en undersökningssubstans eller enhet.
6. Patienten har kända metastaser från det aktiva centrala nervsystemet (CNS) och/eller karcinomatös meningit. Patienter med CNS-metastaser som har avslutat en behandlingskur skulle dock vara berättigade till studien förutsatt att de är kliniskt stabila i minst 4 veckor före inträde enligt definitionen som: (1) inga tecken på ny eller förstorande CNS-metastaser på hjärnavbildning inom 4 veckor efter inskrivning (2) av steroider i 2 veckor. Patienter med kliniskt obetydliga hjärnmetastaser som inte kräver behandling är berättigade.
7. Patienten har en primär tumör i centrala nervsystemet
8. Patienten har känd överkänslighet mot komponenterna i studieläkemedlet eller dess analoger.

9. Patienten har en historia eller aktuella bevis för kliniskt signifikant hjärtsjukdom inklusive:

   • Kliniskt signifikant kongestiv hjärtsvikt, instabil angina pectoris,
   • Kliniskt signifikant hjärtarytmi,
   • Hjärtinfarkt under de senaste 6 månaderna och/eller en aktuell EKG-spårning som är onormal enligt den behandlande utredaren,
   • QTc-förlängning >480 msek (Bazetts formel),
   • Medfödd långt QT-syndrom och/eller aktuell antiarytmisk behandling
10. Patient med tecken på kliniskt signifikant bradykardi (HR <50), eller en historia av kliniskt signifikanta bradyarytmier såsom sick sinus syndrome, 2:a gradens atrioventrikulärt (AV) block (Mobitz typ 2), patient med okontrollerad hypertoni (≥140/90 mmHg) . Patienter som kontrolleras på blodtryckssänkande läkemedel kommer att tillåtas delta i studien.
11. Patienten har en historia eller aktuella bevis för något tillstånd, terapi eller abnormitet i laboratoriet som kan förvirra studiens resultat, störa patientens deltagande under hela studiens varaktighet eller inte är i patientens bästa intresse att delta , enligt den behandlande utredarens uppfattning.
12. Patienten har känt till psykiatriska störningar eller missbruksproblem som skulle störa samarbetet med kraven i prövningen
13. Patienten är, vid tidpunkten för undertecknandet av informerat samtycke, en regelbunden användare av alla olagliga droger eller har nyligen (inom det senaste året) av drog- eller alkoholmissbruk.
14. Patienten är gravid eller ammar, eller förväntar sig att bli gravid eller skaffa barn inom den beräknade varaktigheten av studien
15. Patienten är känd för att vara humant immunbristvirus (HIV)-positiv
16. Patienten har känd historia av aktiv hepatit A, B eller C
17. Patienter som har kända allergiska reaktioner mot IV kontrastfärg trots standardprofylax
18. Patienter som behöver mediciner som är starka CYP3A4-hämmare eller inducerare.
19. Patienter som har avbrutit någon av dessa mediciner måste ha en uttvättningsperiod på minst 5 dagar eller minst 5 halveringstider av läkemedlet (beroende på vilket som är längre) före den första dosen av dinaciclib (se bilaga 2 Läkemedel som interagerar starkt med CYP3A4).
20. Patienter som behöver warfarinbehandling är uteslutna, lågmolekylärt heparin är tillåtet.
21. Patienten har diagnosen immunbrist eller får pågående immunsuppressiv behandling, inklusive systemiska eller enteriska kortikosteroider förutom för icke-systemiskt absorberade behandlingar (såsom inhalerad eller topikal steroidbehandling för astma, kronisk obstruktiv lungsjukdom, allergisk rinit). Patienten måste sluta med systemisk steroid eller någon annan form av immunsuppressiv behandling inom 7 dagar före första dos av försöksbehandling.
22. Patienten diagnostiseras med aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (d.v.s. med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Obs: Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens) anses inte vara en form av systemisk behandling.
23. Patienten har en historia av interstitiell lungsjukdom eller känd historia av, eller några tecken på aktiv, icke-infektiös pneumonit.
24. Patienten har tidigare haft allvarliga allergiska, anafylaktiska eller andra överkänslighetsreaktioner mot chimära eller humaniserade antikroppar eller tidigare allogen benmärgstransplantation eller tidigare solid organtransplantation.
25. Har fått ett levande vaccin inom 30 dagar efter planerad start av studieterapi. Obs: Säsongsinfluensavaccin för injektion är i allmänhet inaktiverade influensavacciner och är tillåtna; dock är intranasala influensavacciner (t.ex. Flu-Mist®) levande försvagade vacciner och är inte tillåtna.

Inkludering av kvinnor och minoriteter:

Både män och kvinnor och medlemmar av alla raser och etniska grupper är berättigade till denna rättegång.