Essai de phase 1b du dinacilib associé au pembrolizumab pour le cancer du sein avancé

CRITÈRE D'INTÉGRATION:

1. Cancer du sein histologiquement ou cytologiquement documenté, incurable, non résécable localement avancé ou métastatique
2. Cancer du sein métastatique ou localement avancé non résécable, documenté histologiquement, dont l'expression des récepteurs ER et de la progestérone (PR) est inférieure à 10 % et qui ne surexprime pas la protéine HER2 (Hormone Estrogen Receptor-Positive) (Immunohistochimie (IHC) 0, 1+ ou 2+ et Hybridation fluorescente in situ (FISH) <2,0)
3. Le patient doit consentir à une biopsie d'un site de la maladie, sauf si le seul site de la maladie est le poumon / la plèvre, l'os ou jugé dangereux par l'investigateur principal
4. Le patient est un homme ou une femme et âgé de ≥ 18 ans le jour de la signature du consentement éclairé.
5. Le patient doit avoir un indice de performance de 0-1 sur l'échelle de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) et une espérance de vie > 3 mois
6. Le patient doit avoir une maladie évaluable

7. Le patient doit avoir une fonction organique adéquate, comme indiqué par les valeurs de laboratoire suivantes :

   Hématologique

   • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 500 /μL
   • Plaquettes ≥ 100 000 /μL
   • Hémoglobine ≥ 9 g/dL

   Rénal

   • Créatinine sérique ou clairance de la créatinine calculée ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) OU
   • ≥ 60 mL/min pour les patients avec des taux de créatinine > 1,5 x LSN institutionnelle

   Hépatique

   • Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 x LSN OU bilirubine directe ≤ LSN pour les patients ayant des taux de bilirubine totale > 1,5 x LSN
   • Aspartate aminotransférase (AST) / transaminase glutamique-oxaloacétique (SGOT) et alanine aminotransférase (ALT) / transaminase glutamique-pyruvique (SGPT) sériques ≤ 2,5 x LSN, ≤ 5 x LSN si métastase hépatique

   Coagulation

   • Temps de prothrombine (PT)/Rapport international normalisé (INR) ≤ 1,2 x LSN
   • Temps de thromboplastine partielle (PTT) ≤ 1,2 x LSN
8. La patiente en âge de procréer doit avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif à la β-gonadotrophine chorionique humaine (hCG) dans les 72 heures précédant les premières doses du médicament à l'étude. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.

9. Les sujets féminins en âge de procréer doivent être disposés à utiliser une méthode de contraception adéquate pendant toute la durée de l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.

   Remarque : L'abstinence est acceptable s'il s'agit du mode de vie habituel et de la contraception préférée du sujet.

10. Les sujets masculins en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate en commençant par la première dose du traitement à l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude. Remarque : L'abstinence est acceptable s'il s'agit du mode de vie habituel et de la contraception préférée du sujet.
11. Le patient a volontairement accepté de participer en donnant un consentement éclairé écrit
12. L'utilisation concomitante de bisphosphonates ou d'inhibiteurs du ligand du facteur nucléaire κB (RANK) est autorisée.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

1. Patient ayant subi une radiothérapie dans la semaine (ou des toxicités liées aux rayonnements non résolues), une chimiothérapie dans les 2 semaines ou 5 demi-vies, selon la plus longue (6 semaines pour les nitrosourées, la mitomycine C ou le bevacizumab), un anticorps monoclonal anticancéreux pour les - traitement néoplasique dans les 3 semaines, ou qui n'a pas récupéré de la toxicité due aux agents administrés précédemment. Si le patient présente une toxicité résiduelle d'un traitement antérieur, la toxicité doit être ≤ Grade 1 (sauf pour la neuropathie et l'alopécie).
2. > 2 lignes de chimiothérapie antérieure dans le cadre métastatique
3. Lactate déshydrogénase sérique (LDH) > 1,5 x LSN institutionnelle
4. Patients à moins de 2 semaines après une intervention chirurgicale majeure (toutes les plaies chirurgicales doivent être complètement cicatrisées). Aux fins de ce critère, une intervention chirurgicale majeure est définie comme une intervention nécessitant l'administration d'une anesthésie générale.
5. Le patient participe actuellement à une étude avec un composé ou un dispositif expérimental.
6. Le patient a des métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou une méningite carcinomateuse. Cependant, les patients présentant des métastases du SNC qui ont terminé un traitement seraient éligibles pour l'étude à condition qu'ils soient cliniquement stables pendant au moins 4 semaines avant l'entrée, tel que défini comme : (1) aucune preuve de métastases nouvelles ou en expansion du SNC sur l'imagerie cérébrale dans les 4 semaines suivant l'inscription (2) sans stéroïdes pendant 2 semaines. Les patients présentant des métastases cérébrales cliniquement insignifiantes qui ne nécessitent pas de traitement sont éligibles.
7. Le patient a une tumeur primitive du système nerveux central
8. Le patient a une hypersensibilité connue aux composants du médicament à l'étude ou à ses analogues.

9. Le patient a des antécédents ou des signes actuels de maladie cardiaque cliniquement significative, notamment :

   • Insuffisance cardiaque congestive cliniquement significative, angine de poitrine instable,
   • Arythmie cardiaque cliniquement significative,
   • Infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois, et/ou un tracé ECG en cours anormal de l'avis de l'Investigateur traitant,
   • Allongement du QTc > 480 msec (formule de Bazett),
   • Syndrome du QT congénitalement long et/ou traitement anti-arythmique en cours
10. Patient présentant des signes de bradycardie cliniquement significative (HR < 50) ou des antécédents de bradyarythmies cliniquement significatives telles qu'une maladie du sinus, un bloc auriculo-ventriculaire (AV) du 2e degré (Mobitz de type 2), patient présentant une hypertension non contrôlée (≥ 140/90 mmHg) . Les patients contrôlés par des médicaments antihypertenseurs seront autorisés à participer à l'étude.
11. Le patient a des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'étude, interférer avec la participation du patient pendant toute la durée de l'étude, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du patient à participer , de l'avis de l'investigateur traitant.
12. Le patient a des troubles psychiatriques ou de toxicomanie connus qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai
13. Le patient est, au moment de la signature du consentement éclairé, un consommateur régulier de drogues illicites ou a des antécédents récents (au cours de la dernière année) d'abus de drogues ou d'alcool.
14. La patiente est enceinte ou allaite, ou s'attend à concevoir ou à engendrer des enfants pendant la durée prévue de l'étude
15. Le patient est connu pour être positif au virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
16. Le patient a des antécédents connus d'hépatite active A, B ou C
17. Patients ayant des réactions allergiques connues au produit de contraste IV malgré la prophylaxie standard
18. Patients nécessitant des médicaments qui sont de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4.
19. Les patients qui ont interrompu l'un de ces médicaments doivent avoir une période de sevrage d'au moins 5 jours ou d'au moins 5 demi-vies du médicament (selon la plus longue des deux) avant la première dose de dinacilib (voir l'annexe 2 Médicaments qui interagissent fortement avec le CYP3A4).
20. Les patients nécessitant un traitement par warfarine sont exclus, l'héparine de bas poids moléculaire est autorisée.
21. Le patient a un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit un traitement immunosuppresseur en cours, y compris des corticostéroïdes systémiques ou entériques, à l'exception des traitements à absorption non systémique (tels que la corticothérapie inhalée ou topique pour l'asthme, la bronchopneumopathie chronique obstructive, la rhinite allergique). Le patient doit cesser de prendre des stéroïdes systémiques ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose du traitement d'essai.
22. Le patient est diagnostiqué avec une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). Remarque : la thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique.
23. Le patient a des antécédents de maladie pulmonaire interstitielle ou des antécédents connus ou tout signe de pneumonie active non infectieuse.
24. Le patient a des antécédents de réactions allergiques graves, anaphylactiques ou d'autres réactions d'hypersensibilité aux anticorps chimériques ou humanisés ou une greffe de moelle osseuse allogénique antérieure ou une greffe d'organe solide antérieure.
25. A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours suivant le début prévu du traitement à l'étude. Remarque : Les vaccins antigrippaux saisonniers pour injection sont généralement des vaccins antigrippaux inactivés et sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (par exemple, Flu-Mist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.

Inclusion des femmes et des minorités :

Les hommes et les femmes et les membres de toutes les races et groupes ethniques sont éligibles pour cet essai.