替西罗莫司和索拉非尼联合治疗晚期肝细胞癌的 II 期临床试验

纳入标准

1. 患者必须经组织学诊断为美国癌症联合委员会 (AJCC) II、III 或 IV 期肝细胞癌 (HCC)，不符合根治性切除、移植或消融治疗的条件
2. RECIST 1.1 版放射学可测量的疾病至少在一个部位以前未接受过化疗栓塞、放射栓塞或其他局部消融手术（即必须有至少一个可测量的靶病灶，在肝脏内或在可测量的转移部位）；如果放射科医生可以清楚地测量到先前治疗过的病灶内或附近出现新的肿瘤进展区域，则可接受
3. 既往未对 HCC 进行过全身性细胞毒性化疗或靶向治疗（包括索拉非尼）
4. 如果患者在 ≤ 1 级毒性下恢复并且存在可测量的疾病（标准 2），则在研究入组前 ≥ 4 周完成之前的化疗栓塞、局部消融治疗或肝切除术是允许的
5. 如果患者现在没有症状并且在研究登记前 ≥ 2 周完成了针对脑或骨转移的所有放射和类固醇治疗（如果适用），则允许先前对骨或脑转移进行放射治疗。
6. 年龄 ≥ 18 岁。
7. Child-Pugh 评分为 A 或 B，且≤ 7 分且符合所有参数的实验室资格
8. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 或 1
9. 预期寿命大于3个月
10. 需要对活动性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染患者进行适当的抗病毒治疗
11. 需要治疗研究中出现的具有临床意义的高血糖、高脂血症或高血压
12. 入组前必须使用或不使用抗高血压药物充分控制基线血压（收缩压≤150 mm Hg，舒张压≤90 mm Hg）
13. 基线胆固醇必须 < 350 mg/dL 和甘油三酯 < 300 mg/dL（使用或不使用抗高血脂药物）
14. 基线空腹血糖必须≤ 140 mg/dL 且血红蛋白 A1c 低于 7.5%（使用或不使用抗糖尿病药物）

15. 足够的基线器官和骨髓功能定义如下

    足够的骨髓功能：

    中性粒细胞绝对计数 > = 1,000/微升 (mcL) 血小板 ≥ 75,000/mcL 血红蛋白 ≥ 8.5 g/dL

    足够的肝功能：

    总胆红素 ≤ 2 mg/dL 或 ≤ 1.5 倍 ULN 天冬氨酸转氨酶 (AST) / 血清谷氨酸-草酰乙酸转氨酶 (SGOT) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) / 血清谷氨酸-丙酮酸转氨酶 (SGPT) ≤ 5 X 正常值上限 (ULN) ) 国际标准化比率 (INR) <=1。 5 倍正常值上限

    足够的肾功能：

    白蛋白 ≥ 2.8 g/dL 肌酐 ≤1。 5 倍正常值上限

16. 能够耐受口服治疗。
17. 理解能力和提供知情同意的意愿，以及遵守方案要求的意愿。 根据机构政策，可以在医学翻译的协助下获得知情同意。

18. 替西罗莫司对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。 出于这个原因，也因为已知索拉非尼（也用于该试验）具有致畸作用，因此有生育能力的女性必须在参加研究后 14 天内进行阴性妊娠试验。

    此外，有生育能力的女性和男性必须同意在进入研究之前和参与研究期间使用两种方法进行充分的避孕（激素加屏障或两种形式的屏障）或禁欲。 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她需要立即通知她的治疗医生。 在本方案中接受治疗或登记的男性还必须同意在研究之前使用充分的避孕措施，或者在参与研究期间以及完成研究药物给药后的 3 个月内进行手术绝育。

19. 接受任何已知影响或可能影响替西罗莫司和/或索拉非尼的活性或药代动力学的药物或物质的患者的资格将在研究主席审查案例后确定。 应努力将服用酶诱导抗惊厥药的患者换成其他药物。
20. 混合组织学（混合 HCC-胆管癌）肿瘤，如果认为适合通过治疗 MD 进行 HCC 治疗

排除标准：

1. 混合肿瘤组织学或纤维板层变异肿瘤被排除在外。
2. 既往接受 HCC 全身或抗血管生成治疗（包括沙利度胺、索拉非尼、舒尼替尼或贝伐珠单抗）。 如果自上次给药以来已过去 6 个月以上，则允许先前对其他诊断进行全身治疗，任何先前的毒性已恢复至 CTCAE v4.0 ≤ 1 级，并且未因毒性而停止治疗。
3. 先前接受过 mTOR 抑制剂或其他分子靶向治疗。
4. 先前的 HCC 全身细胞毒性治疗（如果符合纳入标准，则允许化疗栓塞）。
5. 与其他研究药物一起治疗。
6. 免疫抑制药物，包括全身性皮质类固醇，除非用于肾上腺替代、食欲刺激、哮喘或支气管炎恶化（≤ 2 周）的急性治疗或止吐
7. 由于抗逆转录病毒疗法和研究药物之间存在药代动力学相互作用的风险，以及可能出现显着的免疫抑制和 mTOR 抑制导致的严重感染，因此已知 HIV 感染的患者不符合条件。
8. 已接受肝移植的患者被排除在外。
9. 不受控制的高血压（> 150/90 mmHg）。
10. 不受控制的高脂血症（总胆固醇 > 350 或甘油三酯 > 300）。
11. 有症状的脑或骨转移；脑或骨转移（如果适用）的先前放射和/或类固醇治疗必须在研究登记前 ≥ 2 周完成。
12. 需要抗癫痫药物治疗的癫痫病史或伴有癫痫发作的脑转移。
13. 严重的不愈合伤口、溃疡、骨折或脓肿。
14. 从方案治疗开始不到 4 周的主要外科手术。
15. 需要用华法林进行长期抗凝的患者被排除在外。 接受低分子肝素或普通肝素治疗的患者如果在入组前至少 2 周使用稳定剂量且没有临床显着出血的证据，则符合条件。
16. 非黑色素瘤皮肤癌或宫颈原位癌以外的活动性第二恶性肿瘤。 （如果有恶性肿瘤病史的患者已经完成治疗并且现在被他们的医生认为复发风险低于 30%，则不认为他们患有“当前活动性”恶性肿瘤。）
17. 无法控制的并发疾病，包括但不限于：持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、无法控制的心律失常、无法控制的外周血管疾病、前 12 个月内的心肌梗塞、前 12 个月内的脑血管意外、肺部疾病损害功能状态或需要氧气，可能影响或改变口服药物吸收的胃肠道功能受损（例如吸收不良或胃切除术或肠切除术史）。
18. 如果存在任何归因于与替西罗莫司、索拉非尼、其代谢物或其制剂的任何组分（包括赋形剂和聚山梨醇酯 80）类似成分的化合物的过敏反应史，则患者将被排除在外。 这包括由于可能与替西罗莫司发生交叉反应而对大环内酯类抗生素过敏。
19. 孕妇或哺乳期妇女被排除在本研究之外，因为替西罗莫司和索拉非尼是具有潜在致畸或流产作用的药物。 由于母亲接受替西罗莫司或索拉非尼治疗后继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲正在接受替西罗莫司/索拉非尼治疗，则应停止母乳喂养。
20. 需要使用可能与方案治疗发生严重相互作用的违禁药物的患者以及无法进行治疗替代的患者被排除在外。 接受任何 CYP450 酶抑制剂或诱导剂药物或物质的患者不符合资格。 附录 6-9 中提供了已知或可能与指定 CYP450 酶同工酶相互作用的违禁药物和物质列表。
21. 研究者认为会限制依从性或遵守研究要求的能力的精神疾病、其他重大医学疾病或社会状况。