Phase-II-Kombination von Temsirolimus und Sorafenib bei fortgeschrittenem hepatozellulärem Karzinom

EINSCHLUSSKRITERIEN

1. Die Patienten müssen ein histologisch diagnostiziertes hepatozelluläres Karzinom (HCC) im Stadium II, III oder IV des American Joint Committee on Cancer (AJCC) haben, das nicht für eine kurative Resektion, Transplantation oder ablative Therapie geeignet ist
2. Röntgenologisch messbare Erkrankung nach RECIST Version 1.1 an mindestens einer Stelle, die zuvor nicht mit Chemoembolisation, Radioembolisation oder anderen lokalen ablativen Verfahren behandelt wurde (d. h. es muss mindestens eine messbare Zielläsion vorhanden sein, entweder innerhalb der Leber oder an einer messbaren metastatischen Stelle); Ein neuer Bereich mit Tumorprogression innerhalb oder neben einer zuvor behandelten Läsion ist akzeptabel, wenn dies von einem Radiologen eindeutig messbar ist
3. Keine vorherige systemische zytotoxische Chemotherapie oder zielgerichtete Therapie (einschließlich Sorafenib) für HCC
4. Vorherige Chemoembolisation, lokale ablative Therapien oder Leberresektion zulässig, wenn sie ≥ 4 Wochen vor Studieneinschluss abgeschlossen wurden, wenn sich der Patient mit einer Toxizität von ≤ Grad 1 erholt hat und eine messbare Erkrankung (Kriterium 2) vorliegt
5. Eine vorherige Bestrahlung von Knochen- oder Hirnmetastasen ist zulässig, wenn der Patient jetzt asymptomatisch ist und die gesamte Strahlen- und Steroidtherapie (falls zutreffend) für Hirn- oder Knochenmetastasen ≥ 2 Wochen vor Studieneinschluss abgeschlossen hat.
6. Alter ≥ 18 Jahre.
7. Child-Pugh-Score von A oder B mit ≤ 7 Punkten und Erfüllung der Laboreignung für alle Parameter
8. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1
9. Lebenserwartung über 3 Monate
10. Bei Patienten mit einer aktiven Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) ist eine Behandlung mit einer geeigneten antiviralen Therapie erforderlich
11. Eine Behandlung einer klinisch signifikanten Hyperglykämie, Hyperlipidämie oder Hypertonie, die sich während der Studie entwickelt, ist erforderlich
12. Der Ausgangsblutdruck muss vor der Aufnahme mit oder ohne blutdrucksenkende Medikamente angemessen kontrolliert werden (systolisch ≤ 150 mm Hg, diastolisch ≤ 90 mm Hg)
13. Das Ausgangscholesterin muss < 350 mg/dL und Triglyceride < 300 mg/dL sein (mit oder ohne die Verwendung von antihyperlipidämischen Medikamenten)
14. Der Nüchternblutzucker zu Studienbeginn muss ≤ 140 mg/dL und der Hämoglobin-A1c-Wert weniger als 7,5 % betragen (mit oder ohne Einnahme von Antidiabetika).

15. Angemessene Organ- und Knochenmarksfunktion wie unten definiert

    Ausreichende Knochenmarkfunktion:

    absolute Neutrophilenzahl > = 1.000/Mikroliter (mcL) Thrombozyten ≥ 75.000/mcL Hämoglobin ≥ 8,5 g/dl

    Ausreichende Leberfunktion:

    Gesamtbilirubin ≤ 2 mg/dl oder ≤ 1,5-facher ULN Aspartat-Aminotransferase (AST) / Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT) & Alanin-Aminotransferase (ALT) / Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) ≤ 5-facher oberer Grenzwert des Normalwertes (ULN ) International Normalized Ratio (INR) <=1. 5 X ULN

    Ausreichende Nierenfunktion:

    Albumin ≥ 2,8 g/dl Kreatinin ≤1. 5 X ULN

16. Kann eine orale Therapie vertragen.
17. Fähigkeit zu verstehen und bereit zu sein, eine Einverständniserklärung abzugeben, und die Bereitschaft, die Anforderungen des Protokolls zu erfüllen. Die Einverständniserklärung kann mit Unterstützung eines medizinischen Übersetzers gemäß den Richtlinien der Institution eingeholt werden.

18. Die Auswirkungen von Temsirolimus auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil Sorafenib, das auch in dieser Studie verwendet wird, bekanntermaßen teratogen ist, müssen Frauen im gebärfähigen Alter innerhalb von 14 Tagen nach Studieneinschluss einen negativen Schwangerschaftstest haben.

    Außerdem müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme der Anwendung zweier adäquater Verhütungsmethoden (Hormon plus Barriere oder zwei Formen der Barriere) oder einer Abstinenz zustimmen. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, muss sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer, die in diesem Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen sich außerdem bereit erklären, vor der Studie eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden oder für die Dauer der Studienteilnahme und für 3 Monate nach Abschluss der Verabreichung des Studienmedikaments chirurgisch steril zu sein.

19. Die Eignung von Patienten, die Medikamente oder Substanzen erhalten, von denen bekannt ist, dass sie die Aktivität oder Pharmakokinetik von Temsirolimus und/oder Sorafenib beeinflussen oder möglicherweise beeinflussen, wird nach Prüfung des Falls durch den Studienleiter bestimmt. Es sollte versucht werden, Patienten, die enzyminduzierende Antikonvulsiva einnehmen, auf andere Medikamente umzustellen.
20. Tumore mit gemischter Histologie (gemischtes HCC-Cholangiokarzinom), wenn dies für eine HCC-Therapie durch die Behandlung von MD als angemessen erachtet wird

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

1. Eine gemischte Tumorhistologie oder fibrolamelläre Tumorvarianten sind ausgeschlossen.
2. Vorherige systemische oder antiangiogene Therapie für HCC (einschließlich Thalidomid, Sorafenib, Sunitinib oder Bevacizumab). Eine vorherige systemische Therapie für andere Diagnosen ist zulässig, wenn seit der letzten Dosis mehr als 6 Monate vergangen sind, sich jegliche frühere Toxizität auf ≤ Grad 1 nach CTCAE v4.0 erholt hat und die Behandlung nicht wegen Toxizität abgebrochen wurde.
3. Vorherige Behandlung mit mTOR-Inhibitor oder einer anderen molekular zielgerichteten Therapie.
4. Vorherige systemische zytotoxische Therapien für HCC (Chemoembolisation ist zulässig, wenn die Einschlusskriterien erfüllt sind).
5. Behandlung mit anderen Prüfsubstanzen.
6. Immunsuppressive Medikamente, einschließlich systemischer Kortikosteroide, sofern sie nicht für Nebennierenersatz, Appetitanregung, Akuttherapie bei Asthma oder Exazerbation von Bronchitis (≤ 2 Wochen) oder Antiemesis verwendet werden
7. Patienten mit bekannter HIV-Infektion sind aufgrund des Risikos pharmakokinetischer Wechselwirkungen zwischen der antiretroviralen Therapie und den Studienmedikamenten sowie des Potenzials für eine signifikante Immunsuppression und schwere Infektionen mit mTOR-Hemmung nicht geeignet.
8. Patienten, die sich einer Lebertransplantation unterzogen haben, sind ausgeschlossen.
9. Unkontrollierter Bluthochdruck (> 150/90 mmHg).
10. Unkontrollierte Hyperlipidämie (Gesamtcholesterin > 350 oder Triglyceride > 300).
11. symptomatische Gehirn- oder Knochenmetastasen; vorherige Strahlen- und/oder Steroidtherapie bei Hirn- oder Knochenmetastasen (falls zutreffend) muss ≥ 2 Wochen vor Studieneinschluss abgeschlossen sein.
12. Vorgeschichte von Anfallsleiden, die antiepileptische Medikamente oder Hirnmetastasen mit Anfällen erforderten.
13. Schwere nicht heilende Wunde, Geschwür, Knochenbruch oder Abszess.
14. Größerer chirurgischer Eingriff weniger als 4 Wochen nach Beginn der Protokollbehandlung.
15. Patienten, die eine chronische Antikoagulation mit Warfarin benötigen, sind ausgeschlossen. Patienten, die mit niedermolekularem Heparin oder unfraktioniertem Heparin behandelt werden, sind geeignet, wenn sie mindestens 2 Wochen vor der Aufnahme eine stabile Dosis ohne Anzeichen klinisch signifikanter Blutungen erhalten haben.
16. Aktive Zweitmalignome außer nicht-melanozytärem Hautkrebs oder Zervixkarzinom in situ. (Patienten mit bösartigen Tumoren in der Anamnese gelten nicht als Patienten mit „derzeit aktivem“ bösartigen Tumor, wenn sie die Therapie abgeschlossen haben und ihr Arzt nun ein Rückfallrisiko von weniger als 30 % annimmt.)
17. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Laufende oder aktive Infektion, symptomatische kongestive Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, unkontrollierte Herzrhythmusstörungen, unkontrollierte periphere Gefäßerkrankung, Myokardinfarkt innerhalb der letzten 12 Monate, Schlaganfall innerhalb der letzten 12 Monate, Beeinträchtigung der Lungenerkrankung Funktionsstatus oder Sauerstoffbedarf, Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion, die die Aufnahme oraler Medikamente beeinträchtigen oder verändern kann (z. B. Malabsorption oder Gastrektomie oder Darmresektion in der Vorgeschichte).
18. Patienten werden ausgeschlossen, wenn in der Vorgeschichte allergische Reaktionen auf Verbindungen mit ähnlicher Zusammensetzung wie Temsirolimus, Sorafenib, deren Metaboliten oder einem Bestandteil ihrer Formulierung (einschließlich Hilfsstoffe und Polysorbat 80) zugeschrieben wurden. Dies schließt eine Überempfindlichkeit gegen Makrolid-Antibiotika aufgrund einer möglichen Kreuzreaktivität mit Temsirolimus ein.
19. Schwangere oder stillende Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da es sich bei Temsirolimus und Sorafenib um Arzneimittel mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen handelt. Da bei gestillten Säuglingen nach der Behandlung der Mutter mit Temsirolimus oder Sorafenib ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für Nebenwirkungen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter eine Behandlung mit Temsirolimus/Sorafenib erhält.
20. Patienten, die verbotene Medikamente mit dem Potenzial für schwerwiegende Wechselwirkungen mit der Protokolltherapie benötigen und die keine therapeutische Substitution erhalten können, sind ausgeschlossen. Patienten, die Medikamente oder Substanzen erhalten, die Inhibitoren oder Induktoren von CYP450-Enzym(en) sind, sind nicht teilnahmeberechtigt. Listen verbotener Medikamente und Substanzen, von denen bekannt ist, dass sie mit den angegebenen Isoenzymen des CYP450-Enzyms oder der angegebenen CYP450-Enzyme interagieren können, sind in den Anhängen 6–9 „Verbotene Medikamente“ enthalten
21. Psychiatrische Erkrankung, andere signifikante medizinische Erkrankung oder soziale Situation, die nach Ansicht des Prüfers die Einhaltung oder Fähigkeit, die Studienanforderungen zu erfüllen, einschränken würde.