Fase II-kombination af Temsirolimus og Sorafenib i avanceret hepatocellulært karcinom

INKLUSIONSKRITERIER

1. Patienter skal have histologisk diagnosticeret American Joint Committee on Cancer (AJCC) stadium II, III eller IV hepatocellulært karcinom (HCC), der ikke er kvalificeret til helbredende resektion, transplantation eller ablative behandlinger
2. Radiografisk målbar sygdom ved RECIST version 1.1 på mindst ét ​​sted, der ikke tidligere er behandlet med kemoembolisering, radioembolisering eller andre lokale ablative procedurer (dvs. skal have mindst én målbar mållæsion, enten i leveren eller på et målbart metastatisk sted); et nyt område med tumorprogression inden for eller ved siden af ​​en tidligere behandlet læsion, hvis det klart kan måles af en radiolog, er acceptabelt
3. Ingen tidligere systemisk cytotoksisk kemoterapi eller målrettet behandling (inklusive sorafenib) for HCC
4. Forudgående kemoembolisering, lokale ablative terapier eller leverresektion tilladt, hvis den er afsluttet ≥ 4 uger før studieindskrivning, hvis patienten er blevet rask med ≤ grad 1 toksicitet, og hvis målbar sygdom (kriterium 2) er til stede
5. Forudgående stråling for knogle- eller hjernemetastaser er tilladt, hvis patienten nu er asymptomatisk og har gennemført al strålebehandling og steroidbehandling (hvis relevant) for hjerne- eller knoglemetastaser ≥ 2 uger før studieindskrivning.
6. Alder ≥ 18 år.
7. Child-Pugh-score på A eller B med ≤ 7 point og opfylder laboratorieberettigelse for alle parametre
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1
9. Forventet levetid større end 3 måneder
10. Behandling med passende antiviral terapi til patienter med aktiv hepatitis B-virus (HBV)-infektion er påkrævet
11. Behandling for klinisk signifikant hyperglykæmi, hyperlipidæmi eller hypertension, der udvikler sig ved undersøgelsen, er påkrævet
12. Baseline-blodtrykket skal kontrolleres tilstrækkeligt med eller uden antihypertensiv medicin før tilmelding (systolisk ≤ 150 mm Hg, diastolisk ≤ 90 mm Hg)
13. Baseline kolesterol skal være < 350 mg/dL og triglycerider < 300 mg/dL (med eller uden brug af antihyperlipidæmisk medicin)
14. Baseline fastende blodsukker skal være ≤ 140 mg/dL og hæmoglobin A1c mindre end 7,5 % (med eller uden brug af antidiabetisk medicin)

15. Tilstrækkelig baseline-organ- og marvfunktion som defineret nedenfor

    Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion:

    absolut neutrofiltal > = 1.000/mikroliter (mcL) blodplader ≥ 75.000/mcL hæmoglobin ≥ 8,5 g/dL

    Tilstrækkelig leverfunktion:

    total bilirubin ≤ 2 mg/dL eller ≤ 1,5 gange ULN aspartataminotransferase (AST) / serum glutamin-oxaloeddikesyre transaminase (SGOT) & alanin aminotransferase (ALT) / serum glutamin-pyrodruevin transaminase (SGPT) ≤ 5 X øvre grænse på 5 ULN ) International Normalized Ratio (INR) <=1. 5 X ULN

    Tilstrækkelig nyrefunktion:

    albumin ≥ 2,8 g/dL kreatinin ≤1. 5 X ULN

16. Kan tåle oral terapi.
17. Evne til at forstå og vilje til at give informeret samtykke og villighed til at overholde kravene i protokollen. Informeret samtykke kan opnås med bistand fra en medicinsk oversætter i henhold til institutionelle politikker.

18. Effekten af ​​temsirolimus på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Af denne grund og fordi sorafenib - også brugt i dette forsøg - er kendt for at være teratogent, skal kvinder i den fødedygtige alder have en negativ graviditetstest inden for 14 dage efter tilmelding til undersøgelsen.

    Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal også acceptere at bruge to metoder til passende prævention (hormonel plus barriere eller to former for barriere) eller afholdenhed før studiestart og i løbet af studiedeltagelsens varighed. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, eller være kirurgisk sterile, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og i 3 måneder efter afslutningen af ​​forsøgets lægemiddeladministration.

19. Berettigelse af patienter, der modtager medicin eller stoffer, der vides at påvirke eller potentielt kan påvirke aktiviteten eller farmakokinetikken af ​​temsirolimus og/eller sorafenib, vil blive afgjort efter gennemgang af sagen af ​​undersøgelsesformanden. Der bør gøres en indsats for at skifte patienter, der tager enzym-inducerende antikonvulsive midler, til anden medicin.
20. blandet histologi (blandet HCC-cholangiocarcinom) tumorer, hvis det anses for passende til HCC-terapi ved behandling af MD

EXKLUSIONSKRITERIER:

1. Blandet tumorhistologi eller fibrolamellære varianttumorer er udelukket.
2. Tidligere systemisk eller antiangiogene behandling af HCC (inklusive thalidomid, sorafenib, sunitinib eller bevacizumab). Forudgående systemisk behandling for andre diagnoser er tilladt, hvis der er gået mere end 6 måneder siden sidste dosis, enhver tidligere toksicitet er genvundet til ≤ grad 1 ved CTCAE v4.0, og behandlingen ikke blev afbrudt på grund af toksicitet.
3. Forudgående behandling med mTOR-hæmmer eller anden molekylært målrettet terapi.
4. Tidligere systemiske cytotoksiske behandlinger for HCC (kemoembolisering er tilladt, hvis inklusionskriterierne er opfyldt).
5. Behandling med andre forsøgsmidler.
6. Immunsuppressiv medicin, inklusive systemiske kortikosteroider, medmindre de anvendes til binyre-erstatning, appetitstimulering, akut behandling af astma eller bronkitis-eksacerbation (≤ 2 uger) eller antiemese
7. Patienter med kendt HIV-infektion er ikke kvalificerede på grund af risikoen for farmakokinetiske interaktioner mellem antiretroviral behandling og undersøgelseslægemidlerne, samt potentiale for betydelig immunsuppression og alvorlige infektioner med mTOR-hæmning.
8. Patienter, der har gennemgået levertransplantation, er udelukket.
9. Ukontrolleret hypertension (> 150/90 mmHg).
10. Ukontrolleret hyperlipidæmi (total kolesterol > 350 eller triglycerider > 300).
11. Symptomatiske hjerne- eller knoglemetastaser; forudgående stråle- og/eller steroidbehandling for hjerne- eller knoglemetastaser (hvis relevant) skal afsluttes ≥ 2 uger før studieindskrivning.
12. Anamnese med anfaldssygdom, der kræver antiepileptisk medicin eller hjernemetastaser med anfald.
13. Alvorligt ikke-helende sår, mavesår, knoglebrud eller byld.
14. Større kirurgisk indgreb mindre end 4 uger fra start af protokolbehandling.
15. Patienter, der har behov for kronisk antikoagulering med warfarin, er udelukket. Patienter behandlet med lavmolekylært heparin eller ufraktioneret heparin er kvalificerede, hvis de har fået en stabil dosis uden tegn på klinisk signifikant blødning i mindst 2 uger før optagelse.
16. Aktiv anden malignitet bortset fra ikke-melanom hudkræft eller cervikal carcinom in situ. (Patienter med malignitetshistorie anses ikke for at have en "aktuelt aktiv" malignitet, hvis de har afsluttet behandlingen og anses nu af deres læge for at have mindre end 30 % risiko for tilbagefald.)
17. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til: Igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, ukontrolleret hjertearytmi, ukontrolleret perifer vaskulær sygdom, myokardieinfarkt inden for de foregående 12 måneder, cerebrovaskulær ulykke inden for de foregående 12 måneder, svækket pulmonal sygdom, funktionel status eller kræver ilt, svækkelse af mave-tarmfunktionen, der kan påvirke eller ændre absorptionen af ​​oral medicin (såsom malabsorption eller historie med gastrectomi eller tarmresektion).
18. Patienter vil blive udelukket, hvis der er nogen anamnese med allergisk(e) reaktion(er), der tilskrives forbindelser af lignende sammensætning som temsirolimus, sorafenib, deres metabolitter eller en hvilken som helst komponent i deres formulering (inklusive hjælpestoffer og polysorbat 80). Dette inkluderer overfølsomhed over for makrolidantibiotika på grund af potentiale for krydsreaktivitet med temsirolimus.
19. Gravide eller ammende kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi temsirolimus og sorafenib er lægemidler med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med temsirolimus eller sorafenib, bør amning afbrydes, hvis moderen får temsirolimus/sorafenib-behandling.
20. Patienter, som har behov for forbudt medicin med potentiale for alvorlige interaktioner med protokolterapi, og som ikke kan få terapeutisk substitution, er udelukket. Patienter, der får medicin eller stoffer, der er inhibitorer eller inducere af CYP450-enzymer, er ikke kvalificerede. Lister over forbudte medikamenter og stoffer, der er kendte eller med potentiale til at interagere med de specificerede CYP450 enzym(er) isoenzymer findes i Bilag 6-9 Forbudte lægemidler
21. Psykiatrisk sygdom, anden væsentlig medicinsk sygdom eller social situation, som efter undersøgerens vurdering vil begrænse overholdelse eller mulighed for at efterleve studiekrav.