Fase II combinatie van Temsirolimus en Sorafenib bij gevorderd hepatocellulair carcinoom

INSLUITINGSCRITERIA

1. Patiënten moeten histologisch gediagnosticeerd American Joint Committee on Cancer (AJCC) stadium II, III of IV hepatocellulair carcinoom (HCC) hebben dat niet in aanmerking komt voor curatieve resectie, transplantatie of ablatieve therapieën
2. Radiografisch meetbare ziekte volgens RECIST versie 1.1 op ten minste één plaats die niet eerder is behandeld met chemo-embolisatie, radio-embolisatie of andere lokale ablatieve procedures (d.w.z. moet ten minste één meetbare doellaesie hebben, ofwel in de lever ofwel op een meetbare metastatische plaats); een nieuw gebied van tumorprogressie binnen of grenzend aan een eerder behandelde laesie, indien duidelijk meetbaar door een radioloog, is acceptabel
3. Geen eerdere systemische cytotoxische chemotherapie of gerichte therapie (inclusief sorafenib) voor HCC
4. Eerdere chemo-embolisatie, lokale ablatieve therapieën of leverresectie zijn toegestaan ​​indien voltooid ≥ 4 weken voorafgaand aan de studie-inschrijving als de patiënt hersteld is met ≤ graad 1 toxiciteit en als meetbare ziekte (criterium 2) aanwezig is
5. Voorafgaande bestraling voor bot- of hersenmetastasen is toegestaan ​​als de patiënt nu asymptomatisch is en alle bestraling en steroïdetherapie (indien van toepassing) voor hersen- of botmetastasen ≥ 2 weken voorafgaand aan de studie-inschrijving heeft voltooid.
6. Leeftijd ≥ 18 jaar.
7. Child-Pugh-score van A of B met ≤ 7 punten en voldoet aan laboratoriumgeschiktheid voor alle parameters
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1
9. Levensverwachting langer dan 3 maanden
10. Behandeling met geschikte antivirale therapie is vereist voor patiënten met een actieve infectie met het hepatitis B-virus (HBV).
11. Behandeling voor klinisch significante hyperglykemie, hyperlipidemie of hypertensie die zich tijdens het onderzoek ontwikkelt, is vereist
12. Baseline bloeddruk moet voldoende onder controle zijn met of zonder antihypertensiva voorafgaand aan inschrijving (systolisch ≤ 150 mm Hg, diastolisch ≤ 90 mm Hg)
13. Baseline cholesterol moet < 350 mg/dL zijn en triglyceriden < 300 mg/dL (met of zonder het gebruik van antihyperlipidemische medicatie)
14. Baseline nuchtere bloedglucose moet ≤ 140 mg / dL zijn en hemoglobine A1c minder dan 7,5% (met of zonder het gebruik van antidiabetica)

15. Adequate basislijn orgaan- en beenmergfunctie zoals hieronder gedefinieerd

    Adequate beenmergfunctie:

    absoluut aantal neutrofielen > = 1.000/microliter (mcL) bloedplaatjes ≥ 75.000/mcL hemoglobine ≥ 8,5 g/dL

    Adequate leverfunctie:

    totaal bilirubine ≤ 2 mg/dl of ≤ 1,5 maal ULN aspartaataminotransferase (AST) / serum glutaminezuur-oxaalazijnzuurtransaminase (SGOT) & alanineaminotransferase (ALT) / serum glutaminezuurpyruvaattransaminase (SGPT) ≤ 5 x bovengrens van normaal (ULN ) Internationale genormaliseerde ratio (INR) <=1. 5 X ULN

    Adequate nierfunctie:

    albumine ≥ 2,8 g/dL creatinine ≤1. 5 X ULN

16. Kan orale therapie verdragen.
17. Vermogen om te begrijpen en bereidheid om geïnformeerde toestemming te geven, en de bereidheid om te voldoen aan de vereisten van het protocol. Geïnformeerde toestemming kan worden verkregen met de hulp van een medische vertaler volgens het instellingsbeleid.

18. De effecten van temsirolimus op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend. Om deze reden en omdat bekend is dat sorafenib - dat ook in dit onderzoek wordt gebruikt - teratogeen is, moeten vrouwen die zwanger kunnen worden binnen 14 dagen na deelname aan het onderzoek een negatieve zwangerschapstest ondergaan.

    Ook moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen instemmen met het gebruik van twee methoden: adequate anticonceptie (hormonale plus barrière of twee vormen van barrière) of onthouding voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan deze studie deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen. Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten er ook mee instemmen om voorafgaand aan het onderzoek adequate anticonceptie te gebruiken, of chirurgisch steriel te zijn, voor de duur van hun deelname aan het onderzoek en gedurende 3 maanden na voltooiing van de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.

19. Geschiktheid van patiënten die medicijnen of stoffen krijgen waarvan bekend is dat ze de activiteit of farmacokinetiek van tesirolimus en/of sorafenib beïnvloeden of kunnen beïnvloeden, wordt bepaald na beoordeling van de zaak door de onderzoeksvoorzitter. Er moeten inspanningen worden geleverd om patiënten die enzyminducerende anti-epileptica gebruiken over te schakelen op andere medicijnen.
20. gemengde histologie (gemengde HCC-cholangiocarcinoom) tumoren indien geschikt geacht voor HCC-therapie door MD te behandelen

UITSLUITINGSCRITERIA:

1. Gemengde tumorhistologie of fibrolamellaire varianttumoren zijn uitgesloten.
2. Voorafgaande systemische of antiangiogene therapie voor HCC (waaronder thalidomide, sorafenib, sunitinib of bevacizumab). Voorafgaande systemische therapie voor andere diagnoses is toegestaan ​​als er meer dan 6 maanden zijn verstreken sinds de laatste dosis, eventuele eerdere toxiciteit is hersteld tot ≤ graad 1 door CTCAE v4.0 en de behandeling niet werd stopgezet vanwege toxiciteit.
3. Voorafgaande behandeling met mTOR-remmer of andere moleculair gerichte therapie.
4. Eerdere systemische cytotoxische therapieën voor HCC (chemo-embolisatie is toegestaan ​​als aan de opnamecriteria wordt voldaan).
5. Behandeling met andere onderzoeksagentia.
6. Immunosuppressiva, waaronder systemische corticosteroïden, tenzij gebruikt voor bijniervervanging, eetluststimulatie, acute therapie voor exacerbatie van astma of bronchitis (≤ 2 weken), of anti-emesis
7. Patiënten met een bekende hiv-infectie komen niet in aanmerking vanwege het risico op farmacokinetische interacties tussen antiretrovirale therapie en de onderzoeksgeneesmiddelen, evenals de mogelijkheid van significante immunosuppressie en ernstige infecties met mTOR-remming.
8. Patiënten die een levertransplantatie hebben ondergaan, zijn uitgesloten.
9. Ongecontroleerde hypertensie (> 150/90 mmHg).
10. Ongecontroleerde hyperlipidemie (totaal cholesterol > 350 of triglyceriden > 300).
11. Symptomatische hersen- of botmetastasen; eerdere bestraling en/of steroïdetherapie voor hersen- of botmetastasen (indien van toepassing) moet ≥ 2 weken voorafgaand aan de studie-inschrijving voltooid zijn.
12. Geschiedenis van convulsies waarvoor anti-epileptica nodig zijn of hersenmetastasen met convulsies.
13. Ernstige niet-genezende wond, zweer, botbreuk of abces.
14. Grote chirurgische ingreep minder dan 4 weken na aanvang van de protocolbehandeling.
15. Patiënten die chronische antistolling met warfarine nodig hebben, zijn uitgesloten. Patiënten die worden behandeld met laagmoleculaire heparine of ongefractioneerde heparine komen in aanmerking als ze een stabiele dosis krijgen zonder bewijs van klinisch significante bloedingen gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan inschrijving.
16. Actieve tweede maligniteit anders dan niet-melanoom huidkanker of cervicaal carcinoom in situ. (Patiënten met een voorgeschiedenis van maligniteit worden niet beschouwd als een "momenteel actieve" maligniteit als ze de therapie hebben voltooid en nu door hun arts worden beschouwd als een risico op terugval van minder dan 30%.)
17. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot: aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, ongecontroleerde hartritmestoornissen, ongecontroleerde perifere vasculaire ziekte, myocardinfarct binnen de voorgaande 12 maanden, cerebrovasculair accident binnen de voorgaande 12 maanden, verslechterende longziekte functionele status of zuurstofbehoefte, verslechtering van de gastro-intestinale functie die de absorptie van orale medicatie kan beïnvloeden of veranderen (zoals malabsorptie of voorgeschiedenis van gastrectomie of darmresectie).
18. Patiënten worden uitgesloten als er een voorgeschiedenis is van allergische reactie(s) toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare samenstelling als temsirolimus, sorafenib, hun metabolieten of een bestanddeel van hun formulering (inclusief hulpstoffen en polysorbaat 80). Dit geldt ook voor overgevoeligheid voor macrolide-antibiotica vanwege de mogelijkheid van kruisreactiviteit met temsirolimus.
19. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven zijn uitgesloten van deze studie omdat temsirolimus en sorafenib geneesmiddelen zijn met mogelijk teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met temsirolimus of sorafenib, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder met temsirolimus/sorafenib wordt behandeld.
20. Patiënten die verboden medicijnen nodig hebben met potentieel voor ernstige interacties met protocoltherapie, en die geen therapeutische substitutie kunnen krijgen, worden uitgesloten. Patiënten die medicijnen of stoffen krijgen die remmers of inductoren van CYP450-enzym(en) zijn, komen niet in aanmerking. Lijsten van verboden medicijnen en stoffen waarvan bekend is of die een interactie kunnen aangaan met de gespecificeerde CYP450-enzym(en) iso-enzymen zijn te vinden in bijlagen 6-9 Verboden medicijnen
21. Psychiatrische ziekte, andere significante medische ziekte of sociale situatie die, naar de mening van de onderzoeker, de naleving of het vermogen om te voldoen aan de studievereisten zou beperken.