Combinazione di fase II di Temsirolimus e Sorafenib nel carcinoma epatocellulare avanzato

CRITERIO DI INCLUSIONE

1. I pazienti devono avere una diagnosi istologica di carcinoma epatocellulare (HCC) in stadio II, III o IV dell'American Joint Committee on Cancer (AJCC) non idoneo per resezione curativa, trapianto o terapie ablative
2. Malattia misurabile radiograficamente secondo RECIST versione 1.1 in almeno un sito non precedentemente trattato con chemioembolizzazione, radioembolizzazione o altre procedure ablative locali (ovvero deve avere almeno una lesione target misurabile, all'interno del fegato o in un sito metastatico misurabile); è accettabile una nuova area di progressione del tumore all'interno o adiacente a una lesione trattata in precedenza, se chiaramente misurabile da un radiologo
3. Nessuna precedente chemioterapia citotossica sistemica o terapia mirata (incluso sorafenib) per l'HCC
4. Precedente chemioembolizzazione, terapie ablative locali o resezione epatica consentite se completate ≥ 4 settimane prima dell'arruolamento nello studio se il paziente è guarito con tossicità di grado ≤ 1 e se è presente una malattia misurabile (criterio 2)
5. È consentita una precedente radioterapia per metastasi ossee o cerebrali se il paziente è ora asintomatico e ha completato tutte le radiazioni e la terapia steroidea (se applicabile) per metastasi cerebrali o ossee ≥ 2 settimane prima dell'arruolamento nello studio.
6. Età ≥ 18 anni.
7. Punteggio Child-Pugh di A o B con ≤ 7 punti e conformità all'idoneità del laboratorio per tutti i parametri
8. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1
9. Aspettativa di vita superiore a 3 mesi
10. È necessario il trattamento con un'appropriata terapia antivirale per i pazienti con infezione attiva da virus dell'epatite B (HBV).
11. È richiesto il trattamento per iperglicemia clinicamente significativa, iperlipidemia o ipertensione che si sviluppa durante lo studio
12. La pressione arteriosa basale deve essere adeguatamente controllata con o senza farmaci antipertensivi prima dell'arruolamento (sistolica ≤ 150 mm Hg, diastolica ≤ 90 mm Hg)
13. Il colesterolo basale deve essere < 350 mg/dL e i trigliceridi < 300 mg/dL (con o senza l'uso di farmaci antiiperlipidemici)
14. La glicemia basale a digiuno deve essere ≤ 140 mg/dL e l'emoglobina A1c inferiore al 7,5% (con o senza l'uso di farmaci antidiabetici)

15. Adeguata funzione basale degli organi e del midollo come definito di seguito

    Adeguata funzionalità del midollo osseo:

    conta assoluta dei neutrofili > = 1.000/microlitro (mcL) piastrine ≥ 75.000/mcL emoglobina ≥ 8,5 g/dL

    Funzionalità epatica adeguata:

    bilirubina totale ≤ 2 mg/dL o ≤ 1,5 volte ULN aspartato aminotransferasi (AST) / transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (SGOT) e alanina aminotransferasi (ALT) / transaminasi glutammico-piruvica sierica (SGPT) ≤ 5 volte il limite superiore della norma (ULN) ) Rapporto internazionale normalizzato (INR) <=1. 5 XULN

    Funzionalità renale adeguata:

    albumina ≥ 2,8 g/dL creatinina ≤1. 5 XULN

16. In grado di tollerare la terapia orale.
17. Capacità di comprensione e disponibilità a fornire il consenso informato e disponibilità a rispettare i requisiti del protocollo. Il consenso informato può essere ottenuto con l'assistenza di un traduttore medico secondo le politiche istituzionali.

18. Gli effetti del temsirolimus sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo e poiché sorafenib, utilizzato anche in questo studio, è noto per essere teratogeno, le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza negativo entro 14 giorni dall'arruolamento nello studio.

    Inoltre, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare due metodi contraccettivi adeguati (ormonale più barriera o due forme di barriera) o l'astinenza prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Gli uomini trattati o iscritti a questo protocollo devono anche accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, o essere chirurgicamente sterili, per la durata della partecipazione allo studio e per 3 mesi dopo il completamento della somministrazione del farmaco in studio.

19. L'ammissibilità dei pazienti che ricevono qualsiasi farmaco o sostanza nota per influenzare o potenzialmente influenzare l'attività o la farmacocinetica di temsirolimus e/o sorafenib sarà determinata in seguito all'esame del caso da parte del Presidente dello studio. Dovrebbero essere compiuti sforzi per trasferire i pazienti che stanno assumendo agenti anticonvulsivanti induttori enzimatici ad altri farmaci.
20. tumori a istologia mista (HCC misto-colangiocarcinoma) se ritenuti appropriati per la terapia dell'HCC trattando la MD

CRITERI DI ESCLUSIONE:

1. L'istologia tumorale mista oi tumori con variante fibrolamellare sono esclusi.
2. Precedente terapia sistemica o antiangiogenica per HCC (inclusi talidomide, sorafenib, sunitinib o bevacizumab). È consentita una precedente terapia sistemica per altre diagnosi se sono trascorsi più di 6 mesi dall'ultima dose, qualsiasi precedente tossicità è tornata a ≤ grado 1 secondo CTCAE v4.0 e il trattamento non è stato interrotto per tossicità.
3. Precedente trattamento con inibitore mTOR o altra terapia a bersaglio molecolare.
4. - Precedente terapia citotossica sistemica per HCC (la chemioembolizzazione è consentita se i criteri di inclusione sono soddisfatti).
5. Trattamento con altri agenti sperimentali.
6. Farmaci immunosoppressori, compresi i corticosteroidi sistemici, a meno che non vengano utilizzati per sostituzione surrenale, stimolazione dell'appetito, terapia acuta per asma o esacerbazione di bronchite (≤ 2 settimane) o antiemesi
7. I pazienti con infezione da HIV nota non sono ammissibili a causa del rischio di interazioni farmacocinetiche tra la terapia antiretrovirale e i farmaci in studio, nonché del potenziale per una significativa immunosoppressione e gravi infezioni con l'inibizione di mTOR.
8. Sono esclusi i pazienti sottoposti a trapianto di fegato.
9. Ipertensione incontrollata (> 150/90 mmHg).
10. Iperlipidemia incontrollata (colesterolo totale > 350 o trigliceridi > 300).
11. Metastasi cerebrali o ossee sintomatiche; la precedente radioterapia e/o terapia steroidea per metastasi cerebrali o ossee (se applicabile) deve essere completata ≥ 2 settimane prima dell'arruolamento nello studio.
12. Storia di disturbo convulsivo che richiede farmaci antiepilettici o metastasi cerebrali con convulsioni.
13. Ferita grave che non guarisce, ulcera, frattura ossea o ascesso.
14. Intervento chirurgico maggiore a meno di 4 settimane dall'inizio del trattamento del protocollo.
15. Sono esclusi i pazienti che necessitano di terapia anticoagulante cronica con warfarin. I pazienti trattati con eparina a basso peso molecolare o eparina non frazionata sono idonei se trattati con una dose stabile senza evidenza di sanguinamento clinicamente significativo per almeno 2 settimane prima dell'arruolamento.
16. Secondo tumore maligno attivo diverso dal cancro della pelle non melanoma o dal carcinoma cervicale in situ. (I pazienti con una storia di tumore maligno non sono considerati avere un tumore maligno "attualmente attivo" se hanno completato la terapia e sono ora considerati dal loro medico a meno del 30% di rischio di recidiva.)
17. Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a: infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca non controllata, malattia vascolare periferica non controllata, infarto del miocardio nei 12 mesi precedenti, accidente cerebrovascolare nei 12 mesi precedenti, compromissione della malattia polmonare stato funzionale o necessità di ossigeno, compromissione della funzione gastrointestinale che può influenzare o alterare l'assorbimento di farmaci orali (come malassorbimento o anamnesi di gastrectomia o resezione intestinale).
18. I pazienti saranno esclusi se esiste una storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione simile a temsirolimus, sorafenib, loro metaboliti o qualsiasi componente della loro formulazione (inclusi eccipienti e polisorbato 80). Ciò include l'ipersensibilità agli antibiotici macrolidi a causa della potenziale reattività crociata con temsirolimus.
19. Le donne in gravidanza o in allattamento sono escluse da questo studio perché temsirolimus e sorafenib sono farmaci con potenziale effetto teratogeno o abortivo. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con temsirolimus o sorafenib, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è in trattamento con temsirolimus/sorafenib.
20. Sono esclusi i pazienti che richiedono farmaci proibiti con potenziale per gravi interazioni con la terapia del protocollo e che non possono avere una sostituzione terapeutica. I pazienti che ricevono farmaci o sostanze che sono inibitori o induttori dell'enzima(i) CYP450 non sono idonei. Gli elenchi dei farmaci proibiti e delle sostanze note o che possono potenzialmente interagire con gli isoenzimi degli enzimi CYP450 specificati sono forniti nelle Appendici 6-9 Farmaci proibiti
21. Malattia psichiatrica, altra malattia medica significativa o situazione sociale che, secondo l'opinione dello sperimentatore, limiterebbe la conformità o la capacità di soddisfare i requisiti dello studio.