Association de phase II du temsirolimus et du sorafénib dans le carcinome hépatocellulaire avancé

CRITÈRE D'INTÉGRATION

1. Les patients doivent avoir un carcinome hépatocellulaire (CHC) de stade II, III ou IV diagnostiqué histologiquement par l'American Joint Committee on Cancer (AJCC) non éligible à la résection curative, à la transplantation ou aux thérapies ablatives
2. Maladie radiographiquement mesurable par RECIST version 1.1 dans au moins un site non précédemment traité par chimioembolisation, radioembolisation ou autres procédures ablatives locales (c'est-à-dire doit avoir au moins une lésion cible mesurable, soit dans le foie, soit dans un site métastatique mesurable) ; une nouvelle zone de progression tumorale à l'intérieur ou à côté d'une lésion précédemment traitée, si elle est clairement mesurable par un radiologue, est acceptable
3. Aucune chimiothérapie cytotoxique systémique antérieure ou thérapie ciblée (y compris le sorafénib) pour le CHC
4. Chimioembolisation antérieure, traitements ablatifs locaux ou résection hépatique autorisés s'ils sont terminés ≥ 4 semaines avant l'inscription à l'étude si le patient s'est rétabli avec une toxicité ≤ grade 1 et si une maladie mesurable (critère 2) est présente
5. Une radiothérapie antérieure pour les métastases osseuses ou cérébrales est autorisée si le patient est maintenant asymptomatique et a terminé toute la radiothérapie et la corticothérapie (le cas échéant) pour les métastases cérébrales ou osseuses ≥ 2 semaines avant l'inscription à l'étude.
6. Âge ≥ 18 ans.
7. Score de Child-Pugh de A ou B avec ≤ 7 points et répondant à l'éligibilité du laboratoire pour tous les paramètres
8. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
9. Espérance de vie supérieure à 3 mois
10. Un traitement avec un traitement antiviral approprié pour les patients atteints d'une infection active par le virus de l'hépatite B (VHB) est nécessaire
11. Le traitement de l'hyperglycémie, de l'hyperlipidémie ou de l'hypertension cliniquement significative qui se développe au cours de l'étude est nécessaire
12. La pression artérielle de base doit être contrôlée de manière adéquate avec ou sans médicaments antihypertenseurs avant l'inscription (systolique ≤ 150 mm Hg, diastolique ≤ 90 mm Hg)
13. Le cholestérol de base doit être < 350 mg/dL et les triglycérides < 300 mg/dL (avec ou sans l'utilisation de médicaments antihyperlipidémiques)
14. La glycémie à jeun de base doit être ≤ 140 mg/dL et l'hémoglobine A1c inférieure à 7,5 % (avec ou sans l'utilisation de médicaments antidiabétiques)

15. Fonction de base adéquate des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous

    Fonction adéquate de la moelle osseuse :

    nombre absolu de neutrophiles > = 1 000/microlitre (mcL) plaquettes ≥ 75 000/mcL hémoglobine ≥ 8,5 g/dL

    Fonction hépatique adéquate :

    bilirubine totale ≤ 2 mg/dL ou ≤ 1,5 fois la LSN aspartate aminotransférase (AST) / transaminase glutamique-oxaloacétique sérique (SGOT) et alanine aminotransférase (ALT) / transaminase glutamique-pyruvique sérique (SGPT) ≤ 5 X limite supérieure de la normale (LSN ) Rapport international normalisé (INR) <=1. 5 X LSN

    Fonction rénale adéquate :

    albumine ≥ 2,8 g/dL créatinine ≤1. 5 X LSN

16. Capable de tolérer la thérapie orale.
17. Capacité de comprendre et volonté de fournir un consentement éclairé, et volonté de se conformer aux exigences du protocole. Le consentement éclairé peut être obtenu avec l'aide d'un traducteur médical conformément aux politiques de l'établissement.

18. Les effets du temsirolimus sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison et parce que le sorafenib - également utilisé dans cet essai - est connu pour être tératogène, les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif dans les 14 jours suivant l'inscription à l'étude.

    De plus, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser deux méthodes de contraception adéquates (hormonale plus barrière ou deux formes de barrière) ou l'abstinence avant l'entrée à l'étude et pendant la durée de la participation à l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, ou être chirurgicalement stériles, pendant la durée de la participation à l'étude et pendant 3 mois après la fin de l'administration du médicament à l'étude.

19. L'éligibilité des patients recevant des médicaments ou des substances connus pour affecter ou susceptibles d'affecter l'activité ou la pharmacocinétique du temsirolimus et/ou du sorafénib sera déterminée après examen du cas par le directeur de l'étude. Des efforts doivent être faits pour faire passer les patients qui prennent des agents anticonvulsivants inducteurs enzymatiques à d'autres médicaments.
20. tumeurs à histologie mixte (mélange CHC-cholangiocarcinome) si elles sont jugées appropriées pour le traitement du CHC en traitant un DM

CRITÈRE D'EXCLUSION:

1. L'histologie tumorale mixte ou les variantes tumorales fibrolamellaires sont exclues.
2. Traitement systémique ou antiangiogénique antérieur pour le CHC (y compris thalidomide, sorafenib, sunitinib ou bevacizumab). Un traitement systémique antérieur pour d'autres diagnostics est autorisé si plus de 6 mois se sont écoulés depuis la dernière dose, si toute toxicité antérieure a récupéré à un grade ≤ 1 selon CTCAE v4.0 et si le traitement n'a pas été interrompu pour cause de toxicité.
3. Traitement antérieur avec un inhibiteur de mTOR ou une autre thérapie moléculaire ciblée.
4. Traitements cytotoxiques systémiques antérieurs pour le CHC (la chimioembolisation est autorisée si les critères d'inclusion sont remplis).
5. Traitement avec d'autres agents expérimentaux.
6. Médicaments immunosuppresseurs, y compris les corticostéroïdes systémiques, sauf s'ils sont utilisés pour le remplacement de la surrénale, la stimulation de l'appétit, le traitement aigu de l'asthme ou de l'exacerbation de la bronchite (≤ 2 semaines) ou l'antémèse
7. Les patients infectés par le VIH ne sont pas éligibles en raison du risque d'interactions pharmacocinétiques entre la thérapie antirétrovirale et les médicaments à l'étude, ainsi que du potentiel d'immunosuppression significative et d'infections graves avec inhibition de mTOR.
8. Les patients ayant subi une transplantation hépatique sont exclus.
9. Hypertension non contrôlée (> 150/90 mmHg).
10. Hyperlipidémie non contrôlée (cholestérol total > 350 ou triglycérides > 300).
11. Métastases cérébrales ou osseuses symptomatiques ; une radiothérapie et/ou une corticothérapie antérieures pour les métastases cérébrales ou osseuses (le cas échéant) doivent être terminées ≥ 2 semaines avant l'inscription à l'étude.
12. Antécédents de trouble convulsif nécessitant des médicaments antiépileptiques ou des métastases cérébrales avec convulsions.
13. Plaie grave ne cicatrisant pas, ulcère, fracture osseuse ou abcès.
14. Intervention chirurgicale majeure à moins de 4 semaines du début du protocole de traitement.
15. Les patients nécessitant une anticoagulation chronique par warfarine sont exclus. Les patients traités avec de l'héparine de bas poids moléculaire ou de l'héparine non fractionnée sont éligibles s'ils reçoivent une dose stable sans signe de saignement cliniquement significatif pendant au moins 2 semaines avant l'inscription.
16. Deuxième tumeur maligne active autre que le cancer de la peau non mélanique ou le carcinome du col de l'utérus in situ. (Les patients ayant des antécédents de malignité ne sont pas considérés comme ayant une malignité « actuellement active » s'ils ont terminé le traitement et sont maintenant considérés par leur médecin comme présentant un risque de rechute inférieur à 30 %.)
17. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter : infection en cours ou active, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, angine de poitrine instable, arythmie cardiaque non contrôlée, maladie vasculaire périphérique non contrôlée, infarctus du myocarde au cours des 12 mois précédents, accident vasculaire cérébral au cours des 12 mois précédents, maladie pulmonaire invalidante état fonctionnel ou nécessitant de l'oxygène, altération de la fonction gastro-intestinale pouvant affecter ou altérer l'absorption des médicaments oraux (comme la malabsorption ou des antécédents de gastrectomie ou de résection intestinale).
18. Les patients seront exclus s'il existe des antécédents de réaction(s) allergique(s) attribuée(s) à des composés de composition similaire au temsirolimus, au sorafenib, à leurs métabolites ou à tout composant de leur formulation (y compris les excipients et le polysorbate 80). Cela inclut l'hypersensibilité aux antibiotiques macrolides en raison du potentiel de réactivité croisée avec le temsirolimus.
19. Les femmes enceintes ou allaitantes sont exclues de cette étude car le temsirolimus et le sorafenib sont des médicaments pouvant avoir des effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par temsirolimus ou sorafenib, l'allaitement doit être interrompu si la mère reçoit un traitement par temsirolimus/sorafenib.
20. Les patients qui ont besoin de médicaments interdits avec un potentiel d'interactions graves avec la thérapie du protocole, et qui ne peuvent pas avoir de substitution thérapeutique sont exclus. Les patients recevant des médicaments ou des substances qui sont des inhibiteurs ou des inducteurs des enzymes CYP450 ne sont pas éligibles. Les listes de médicaments et de substances interdits connus ou susceptibles d'interagir avec les isoenzymes des enzymes CYP450 spécifiées sont fournies dans les annexes 6 à 9 Médicaments interdits
21. Maladie psychiatrique, autre maladie médicale importante ou situation sociale qui, de l'avis de l'investigateur, limiterait la conformité ou la capacité à se conformer aux exigences de l'étude.