Fáze II Kombinace temsirolimu a sorafenibu u pokročilého hepatocelulárního karcinomu

KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ

1. Pacienti musí mít histologicky diagnostikovaný hepatocelulární karcinom (HCC) stadia II, III nebo IV American Joint Committee on Cancer (AJCC), který není způsobilý pro kurativní resekci, transplantaci nebo ablační terapie.
2. Radiograficky měřitelné onemocnění podle RECIST verze 1.1 v alespoň jednom místě, které nebylo dříve léčeno chemoembolizací, radioembolizací nebo jinými lokálními ablativními postupy (tj. musí mít alespoň jednu měřitelnou cílovou lézi, buď v játrech nebo v měřitelném metastatickém místě); nová oblast progrese nádoru uvnitř nebo v blízkosti dříve léčené léze, pokud je jasně měřitelná radiologem, je přijatelná
3. Žádná předchozí systémová cytotoxická chemoterapie nebo cílená léčba (včetně sorafenibu) pro HCC
4. Předchozí chemoembolizace, lokální ablativní terapie nebo resekce jater jsou povoleny, pokud byly dokončeny ≥ 4 týdny před zařazením do studie, pokud se pacient zotavil s toxicitou ≤ stupně 1 a pokud je přítomno měřitelné onemocnění (kritérium 2)
5. Předchozí ozařování kostních nebo mozkových metastáz je povoleno, pokud je pacient nyní asymptomatický a dokončil veškerou radiační a steroidní terapii (pokud je to relevantní) pro metastázy v mozku nebo kostech ≥ 2 týdny před zařazením do studie.
6. Věk ≥ 18 let.
7. Child-Pugh skóre A nebo B s ≤ 7 body a splňující laboratorní způsobilost pro všechny parametry
8. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
9. Předpokládaná délka života delší než 3 měsíce
10. U pacientů s aktivní infekcí virem hepatitidy B (HBV) je nutná léčba vhodnou antivirovou terapií
11. Vyžaduje se léčba klinicky významné hyperglykémie, hyperlipidémie nebo hypertenze, která se vyvine během studie
12. Výchozí krevní tlak musí být před zařazením adekvátně kontrolován s antihypertenzními léky nebo bez nich (systolický ≤ 150 mm Hg, diastolický ≤ 90 mm Hg)
13. Základní hladina cholesterolu musí být < 350 mg/dl a triglyceridy < 300 mg/dl (s nebo bez použití antihyperlipidemik)
14. Výchozí hladina glukózy v krvi nalačno musí být ≤ 140 mg/dl a hemoglobin A1c nižší než 7,5 % (s nebo bez použití antidiabetik)

15. Přiměřená základní funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže

    Přiměřená funkce kostní dřeně:

    absolutní počet neutrofilů > = 1 000/mikrolitr (mcL) krevní destičky ≥ 75 000/mcL hemoglobin ≥ 8,5 g/dl

    Přiměřená funkce jater:

    celkový bilirubin ≤ 2 mg/dl nebo ≤ 1,5 násobek ULN aspartátaminotransferáza (AST) / sérová glutamát-oxalooctová transamináza (SGOT) & alaninaminotransferáza (ALT) / sérová glutamátovo-pyruvátová transamináza (SGPT) ≤ 5násobek horní hranice normálu ) Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) <=1. 5 x ULN

    Přiměřená funkce ledvin:

    albumin ≥ 2,8 g/dl kreatininu ≤ 1. 5 x ULN

16. Je schopen tolerovat perorální terapii.
17. Schopnost porozumět a ochota poskytnout informovaný souhlas a ochota splnit požadavky protokolu. Informovaný souhlas lze získat za pomoci lékařského překladatele v souladu s institucionální politikou.

18. Účinky temsirolimu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože je známo, že sorafenib – také používaný v této studii – je teratogenní, musí mít ženy ve fertilním věku negativní těhotenský test do 14 dnů od zařazení do studie.

    Ženy ve fertilním věku a muži také musí před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii souhlasit s použitím dvou metod adekvátní antikoncepce (hormonální plus bariérová nebo dvě formy bariéry) nebo abstinence. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, musí o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s použitím adekvátní antikoncepce před studií nebo být chirurgicky sterilní po dobu účasti ve studii a po dobu 3 měsíců po dokončení podávání studovaného léku.

19. Vhodnost pacientů užívajících jakékoli léky nebo látky, o kterých je známo, že ovlivňují nebo mohou ovlivnit aktivitu nebo farmakokinetiku temsirolimu a/nebo sorafenibu, bude stanovena po posouzení případu vedoucím studie. Je třeba usilovat o převedení pacientů, kteří užívají antikonvulziva indukující enzymy, na jiné léky.
20. smíšené histologické nádory (smíšený HCC-cholangiokarcinom), pokud je to považováno za vhodné pro léčbu HCC léčbou MD

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

1. Histologie smíšeného tumoru nebo fibrolamelární variantní tumory jsou vyloučeny.
2. Předchozí systémová nebo antiangiogenní léčba HCC (včetně thalidomidu, sorafenibu, sunitinibu nebo bevacizumabu). Předchozí systémová léčba jiných diagnóz je povolena, pokud od poslední dávky uplynulo více než 6 měsíců, jakákoli předchozí toxicita se vrátila na ≤ stupeň 1 podle CTCAE v4.0 a léčba nebyla přerušena pro toxicitu.
3. Předchozí léčba inhibitorem mTOR nebo jinou molekulárně cílenou terapií.
4. Předchozí systémové cytotoxické terapie HCC (chemoembolizace je povolena, pokud jsou splněna kritéria pro zařazení).
5. Léčba jinými zkoumanými látkami.
6. Imunosupresivní léky včetně systémových kortikosteroidů, pokud se nepoužívají k náhradě nadledvin, stimulaci chuti k jídlu, akutní léčbě astmatu nebo exacerbace bronchitidy (≤ 2 týdny) nebo antiemezi
7. Pacienti se známou infekcí HIV nejsou vhodní z důvodu rizika farmakokinetických interakcí mezi antiretrovirovou terapií a studovanými léky, stejně jako potenciálu významné imunosuprese a závažných infekcí s inhibicí mTOR.
8. Pacienti, kteří podstoupili transplantaci jater, jsou vyloučeni.
9. Nekontrolovaná hypertenze (> 150/90 mmHg).
10. Nekontrolovaná hyperlipidémie (celkový cholesterol > 350 nebo triglyceridy > 300).
11. Symptomatické mozkové nebo kostní metastázy; předchozí radiační a/nebo steroidní terapie mozkových nebo kostních metastáz (pokud je to relevantní) musí být dokončena ≥ 2 týdny před zařazením do studie.
12. Záchvatová porucha vyžadující antiepileptické léky nebo mozkové metastázy se záchvaty v anamnéze.
13. Závažná nehojící se rána, vřed, zlomenina kosti nebo absces.
14. Velký chirurgický výkon za méně než 4 týdny od zahájení protokolární léčby.
15. Pacienti vyžadující chronickou antikoagulaci warfarinem jsou vyloučeni. Pacienti léčení nízkomolekulárním heparinem nebo nefrakcionovaným heparinem jsou vhodní, pokud jsou na stabilní dávce bez známek klinicky významného krvácení po dobu alespoň 2 týdnů před zařazením.
16. Aktivní druhá malignita jiná než nemelanomová rakovina kůže nebo cervikální karcinom in situ. (Pacienti s malignitou v anamnéze se nepovažují za „aktuálně aktivní“ malignitu, pokud dokončili léčbu a jejich lékař je nyní považuje za méně než 30% riziko relapsu.)
17. Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na: pokračující nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, nekontrolovaná srdeční arytmie, nekontrolované onemocnění periferních cév, infarkt myokardu během předchozích 12 měsíců, cerebrovaskulární příhoda během předchozích 12 měsíců, poškození plicního onemocnění funkční stav nebo vyžadující kyslík, poškození gastrointestinálních funkcí, které může ovlivnit nebo změnit absorpci perorálních léků (jako je malabsorpce nebo anamnéza gastrektomie nebo resekce střeva).
18. Pacienti budou vyloučeni, pokud v anamnéze existuje jakákoli alergická reakce (reakce) přisuzovaná sloučeninám podobného složení jako temsirolimus, sorafenib, jejich metabolity nebo jakákoliv složka jejich lékové formy (včetně pomocných látek a polysorbátu 80). To zahrnuje přecitlivělost na makrolidová antibiotika kvůli možné zkřížené reaktivitě s temsirolimem.
19. Těhotné nebo kojící ženy jsou z této studie vyloučeny, protože temsirolimus a sorafenib jsou léky s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky temsirolimem nebo sorafenibem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena temsirolimem/sorafenibem.
20. Pacienti, kteří vyžadují zakázané léky s potenciálem závažných interakcí s protokolární terapií a kteří nemohou mít terapeutickou substituci, jsou vyloučeni. Pacienti, kteří dostávají jakékoli léky nebo látky, které jsou inhibitory nebo induktory enzymu (enzymů) CYP450, nejsou způsobilí. Seznamy zakázaných léků a látek, o kterých je známo, nebo s potenciálem interagovat se specifikovanými izoenzymy enzymu(y) CYP450, jsou uvedeny v přílohách 6-9 Zakázaná léčiva
21. Psychiatrické onemocnění, jiné závažné zdravotní onemocnění nebo sociální situace, která by podle názoru zkoušejícího omezovala shodu nebo schopnost splnit požadavky studie.