Faza II Połączenie temsyrolimusu i sorafenibu w zaawansowanym raku wątrobowokomórkowym

KRYTERIA PRZYJĘCIA

1. Pacjenci muszą mieć histologicznie rozpoznanego raka wątrobowokomórkowego (HCC) w stadium II, III lub IV American Joint Committee on Cancer (AJCC) niekwalifikującego się do resekcji prowadzącej do wyleczenia, przeszczepu lub terapii ablacyjnych
2. Choroba mierzalna radiologicznie wg RECIST wersja 1.1 w co najmniej jednym miejscu, które nie było wcześniej leczone chemoembolizacją, radioembolizacją lub innymi miejscowymi procedurami ablacyjnymi (tj. musi mieć co najmniej jedną mierzalną zmianę docelową, albo w wątrobie, albo w mierzalnym miejscu przerzutowym); akceptowalny jest nowy obszar progresji nowotworu w obrębie lub w sąsiedztwie wcześniej leczonej zmiany, jeśli jest to wyraźnie mierzalne przez radiologa
3. Brak wcześniejszej ogólnoustrojowej chemioterapii cytotoksycznej lub terapii celowanej (w tym sorafenibu) na HCC
4. Wcześniejsza chemoembolizacja, miejscowe terapie ablacyjne lub resekcja wątroby są dozwolone, jeśli zostały zakończone ≥ 4 tygodnie przed włączeniem do badania, jeśli pacjent wyzdrowiał z toksycznością ≤ 1. stopnia i jeśli występuje mierzalna choroba (kryterium 2)
5. Uprzednie napromieniowanie przerzutów do kości lub mózgu jest dozwolone, jeśli pacjent jest obecnie bezobjawowy i ukończył całą radioterapię i steroidoterapię (jeśli dotyczy) przerzutów do mózgu lub kości ≥ 2 tygodnie przed włączeniem do badania.
6. Wiek ≥ 18 lat.
7. Punktacja Child-Pugh A lub B z ≤ 7 punktami i spełniająca wymagania laboratoryjne dla wszystkich parametrów
8. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1
9. Oczekiwana długość życia powyżej 3 miesięcy
10. U pacjentów z aktywnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) wymagane jest leczenie odpowiednią terapią przeciwwirusową
11. Wymagane jest leczenie klinicznie istotnej hiperglikemii, hiperlipidemii lub nadciśnienia tętniczego, które rozwijają się podczas badania
12. Wyjściowe ciśnienie krwi musi być odpowiednio kontrolowane z lekami przeciwnadciśnieniowymi lub bez nich przed włączeniem (skurczowe ≤ 150 mm Hg, rozkurczowe ≤ 90 mm Hg)
13. Wyjściowe stężenie cholesterolu musi wynosić < 350 mg/dl, a trójglicerydów < 300 mg/dl (z zastosowaniem leków przeciwhiperlipidemicznych lub bez)
14. Wyjściowe stężenie glukozy we krwi na czczo musi wynosić ≤ 140 mg/dl, a stężenie hemoglobiny A1c poniżej 7,5% (przy stosowaniu leków przeciwcukrzycowych lub bez)

15. Odpowiednia wyjściowa czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej

    Odpowiednia funkcja szpiku kostnego:

    bezwzględna liczba neutrofili > = 1000/mikrolitr (ml) płytki krwi ≥ 75 000/ml hemoglobina ≥ 8,5 g/dl

    Odpowiednia czynność wątroby:

    bilirubina całkowita ≤ 2 mg/dl lub ≤ 1,5-krotność GGN aminotransferaza asparaginianowa (AST) / aktywność aminotransferazy glutaminowo-szczawiooctowej (SGOT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) w surowicy / aktywność aminotransferazy glutaminowo-pirogronowej (SGPT) w surowicy ≤ 5 x górna granica normy (GGN) ) Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) <=1. 5 X GGN

    Odpowiednia czynność nerek:

    albumina ≥ 2,8 g/dl kreatynina ≤1. 5 X GGN

16. Toleruje terapię doustną.
17. Zdolność zrozumienia i gotowość do udzielenia świadomej zgody oraz gotowość do przestrzegania wymagań protokołu. Świadomą zgodę można uzyskać z pomocą tłumacza medycznego zgodnie z polityką instytucji.

18. Wpływ temsyrolimusu na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Z tego powodu oraz ponieważ wiadomo, że sorafenib – również stosowany w tym badaniu – ma działanie teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć negatywny wynik testu ciążowego w ciągu 14 dni od włączenia do badania.

    Ponadto kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie dwóch metod odpowiedniej antykoncepcji (hormonalna plus bariera lub dwie formy barierowe) lub abstynencję przed przystąpieniem do badania i na czas trwania udziału w badaniu. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży, podczas gdy ona lub jej partner bierze udział w tym badaniu, musi natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego. Mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem lub zachować sterylność chirurgiczną przez cały czas udziału w badaniu i przez 3 miesiące po zakończeniu podawania badanego leku.

19. Kwalifikacja pacjentów otrzymujących jakiekolwiek leki lub substancje, o których wiadomo, że wpływają lub mogą wpływać na aktywność lub farmakokinetykę temsyrolimusu i/lub sorafenibu, zostanie ustalona po rozpatrzeniu sprawy przez kierownika badania. Należy dołożyć starań, aby zmienić pacjentów przyjmujących leki przeciwdrgawkowe indukujące enzymy na inne leki.
20. guzy o mieszanej histologii (mieszane guzy HCC-cholangiocarcinoma), jeśli uzna się to za odpowiednie do terapii HCC poprzez leczenie MD

KRYTERIA WYŁĄCZENIA:

1. Wyklucza się mieszaną histologię guza lub warianty guzów włóknisto-płytkowych.
2. Wcześniejsze leczenie ogólnoustrojowe lub antyangiogenne HCC (w tym talidomid, sorafenib, sunitynib lub bewacyzumab). Dozwolona jest wcześniejsza terapia ogólnoustrojowa w przypadku innych rozpoznań, jeśli od podania ostatniej dawki upłynęło więcej niż 6 miesięcy, jakakolwiek wcześniejsza toksyczność zmniejszyła się do stopnia ≤ 1 według CTCAE v4.0, a leczenie nie zostało przerwane z powodu toksyczności.
3. Wcześniejsze leczenie inhibitorem mTOR lub inną terapią ukierunkowaną molekularnie.
4. Wcześniejsze ogólnoustrojowe terapie cytotoksyczne HCC (chemoembolizacja jest dozwolona, ​​jeśli spełnione są kryteria włączenia).
5. Leczenie innymi czynnikami badawczymi.
6. Leki immunosupresyjne, w tym ogólnoustrojowe kortykosteroidy, chyba że są stosowane w celu wymiany kory nadnerczy, stymulacji apetytu, doraźnej terapii astmy lub zaostrzenia zapalenia oskrzeli (≤ 2 tygodnie) lub przeciw wymiotom
7. Pacjenci ze stwierdzonym zakażeniem wirusem HIV nie kwalifikują się ze względu na ryzyko interakcji farmakokinetycznych między terapią przeciwretrowirusową a badanymi lekami, a także możliwość znacznej immunosupresji i poważnych zakażeń z hamowaniem mTOR.
8. Wykluczeni są pacjenci, którzy przeszli przeszczep wątroby.
9. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (> 150/90 mmHg).
10. Niekontrolowana hiperlipidemia (cholesterol całkowity > 350 lub triglicerydy > 300).
11. Objawowe przerzuty do mózgu lub kości; uprzednia radioterapia i/lub steroidoterapia przerzutów do mózgu lub kości (jeśli dotyczy) musi zostać zakończona ≥ 2 tygodnie przed włączeniem do badania.
12. Historia zaburzeń napadowych wymagających leków przeciwpadaczkowych lub przerzutów do mózgu z napadami padaczkowymi.
13. Poważna niegojąca się rana, wrzód, złamanie kości lub ropień.
14. Duży zabieg chirurgiczny w czasie krótszym niż 4 tygodnie od rozpoczęcia leczenia protokołem.
15. Pacjenci wymagający przewlekłej antykoagulacji warfaryną są wykluczeni. Pacjenci leczeni heparyną drobnocząsteczkową lub heparyną niefrakcjonowaną kwalifikują się, jeśli otrzymują stabilną dawkę bez objawów klinicznie istotnego krwawienia przez co najmniej 2 tygodnie przed włączeniem.
16. Aktywny drugi nowotwór inny niż nieczerniakowy rak skóry lub rak szyjki macicy in situ. (Pacjenci z nowotworem złośliwym w wywiadzie nie są uważani za pacjentów z „aktualnie aktywnym” nowotworem złośliwym, jeśli ukończyli terapię i obecnie ich lekarz uważa, że ​​ryzyko nawrotu choroby jest mniejsze niż 30%).
17. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi: trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, niekontrolowana arytmia serca, niekontrolowana choroba naczyń obwodowych, zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 12 miesięcy, incydent naczyniowo-mózgowy w ciągu ostatnich 12 miesięcy, upośledzająca choroba płuc stan funkcjonalny lub wymagający podania tlenu, upośledzenie czynności przewodu pokarmowego, które może wpływać na wchłanianie leków doustnych (takie jak zespół złego wchłaniania lub przebyta resekcja żołądka lub jelit).
18. Pacjenci zostaną wykluczeni, jeśli w przeszłości występowały reakcje alergiczne przypisywane związkom o podobnym składzie do temsyrolimusu, sorafenibu, ich metabolitów lub jakiegokolwiek składnika ich preparatu (w tym substancji pomocniczych i polisorbatu 80). Obejmuje to nadwrażliwość na antybiotyki makrolidowe ze względu na możliwość wystąpienia reakcji krzyżowej z temsyrolimusem.
19. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią są wykluczone z tego badania, ponieważ temsyrolimus i sorafenib są lekami o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki temsyrolimusem lub sorafenibem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka otrzymuje leczenie temsyrolimusem/sorafenibem.
20. Wykluczeni są pacjenci, którzy wymagają zabronionych leków mogących wchodzić w poważne interakcje z terapią protokołową i którzy nie mogą mieć leczenia substytucyjnego. Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek leki lub substancje, które są inhibitorami lub induktorami enzymu(ów) CYP450, nie kwalifikują się. Listy zabronionych leków i substancji znanych lub mogących wchodzić w interakcje z określonymi izoenzymami enzymu(ów) CYP450 znajdują się w Załącznikach 6-9 Zakazane leki
21. Choroba psychiczna, inna poważna choroba medyczna lub sytuacja społeczna, która w opinii badacza ograniczałaby zgodność lub zdolność do przestrzegania wymagań badania.