Fase II-kombinasjon av Temsirolimus og Sorafenib ved avansert hepatocellulært karsinom

INKLUSJONSKRITERIER

1. Pasienter må ha histologisk diagnostisert American Joint Committee on Cancer (AJCC) stadium II, III eller IV hepatocellulært karsinom (HCC) som ikke er kvalifisert for kurativ reseksjon, transplantasjon eller ablative terapier
2. Radiografisk målbar sykdom ved RECIST versjon 1.1 på minst ett sted som ikke tidligere er behandlet med kjemoembolisering, radioembolisering eller andre lokale ablative prosedyrer (dvs. må ha minst én målbar mållesjon, enten i leveren eller på et målbart metastatisk sted); et nytt område med tumorprogresjon innenfor eller ved siden av en tidligere behandlet lesjon, hvis det klart kan måles av en radiolog, er akseptabelt
3. Ingen tidligere systemisk cytotoksisk kjemoterapi eller målrettet terapi (inkludert sorafenib) for HCC
4. Tidligere kjemoembolisering, lokale ablative terapier eller leverreseksjon tillatt hvis fullført ≥ 4 uker før studieregistrering hvis pasienten har blitt frisk med ≤ grad 1 toksisitet og hvis målbar sykdom (kriterium 2) er tilstede
5. Forutgående stråling for ben- eller hjernemetastaser er tillatt hvis pasienten nå er asymptomatisk og har fullført all stråle- og steroidbehandling (hvis aktuelt) for hjerne- eller benmetastaser ≥ 2 uker før studieregistrering.
6. Alder ≥ 18 år.
7. Child-Pugh-poengsum på A eller B med ≤ 7 poeng og oppfyller laboratoriekvalifisering for alle parametere
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1
9. Forventet levealder over 3 måneder
10. Behandling med passende antiviral terapi for pasienter med aktiv hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon er nødvendig
11. Behandling for klinisk signifikant hyperglykemi, hyperlipidemi eller hypertensjon som utvikler seg under studien er nødvendig
12. Baseline blodtrykket må kontrolleres tilstrekkelig med eller uten antihypertensive medisiner før påmelding (systolisk ≤ 150 mm Hg, diastolisk ≤ 90 mm Hg)
13. Baseline kolesterol må være < 350 mg/dL og triglyserider < 300 mg/dL (med eller uten bruk av antihyperlipidemiske medisiner)
14. Baseline fastende blodsukker må være ≤ 140 mg/dL og hemoglobin A1c mindre enn 7,5 % (med eller uten bruk av antidiabetiske medisiner)

15. Tilstrekkelig grunnlinjeorgan- og margfunksjon som definert nedenfor

    Tilstrekkelig benmargsfunksjon:

    absolutt nøytrofiltall > = 1000/mikroliter (mcL) blodplater ≥ 75 000/mcL hemoglobin ≥ 8,5 g/dL

    Tilstrekkelig leverfunksjon:

    total bilirubin ≤ 2 mg/dL eller ≤ 1,5 ganger ULN aspartataminotransferase (AST) / serumglutamin-oksaloeddiksyretransaminase (SGOT) og alaninaminotransferase (ALT) / serumglutamin-pyrodruesyretransaminase (SGPT) ≤ 5 X øvre grense på 5 ULN ) International Normalized Ratio (INR) <=1. 5 X ULN

    Tilstrekkelig nyrefunksjon:

    albumin ≥ 2,8 g/dL kreatinin ≤1. 5 X ULN

16. Kan tåle oral terapi.
17. Evne til å forstå og vilje til å gi informert samtykke, og vilje til å etterkomme kravene i protokollen. Informert samtykke kan innhentes ved hjelp av en medisinsk oversetter i henhold til institusjonens retningslinjer.

18. Effekten av temsirolimus på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn og fordi sorafenib - som også brukes i denne studien - er kjent for å være teratogent, må kvinner i fertil alder ha en negativ graviditetstest innen 14 dager etter påmelding til studien.

    Kvinner i fertil alder og menn må også samtykke i å bruke to metoder for adekvat prevensjon (hormonell pluss barriere eller to former for barriere) eller avholdenhet før studiestart og under studiedeltakelsen. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, må hun informere sin behandlende lege umiddelbart. Menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen, må også samtykke i å bruke adekvat prevensjon før studien, eller være kirurgisk sterile, så lenge studiedeltakelsen varer, og i 3 måneder etter fullført administrering av studiemedikamentet.

19. Kvalifisering for pasienter som mottar medisiner eller stoffer som er kjent for å påvirke eller potensielt kan påvirke aktiviteten eller farmakokinetikken til temsirolimus og/eller sorafenib vil bli avgjort etter gjennomgang av saken av studielederen. Det bør tilstrebes å bytte pasienter som tar enzyminduserende antikonvulsive midler til andre medisiner.
20. blandet histologi (blandet HCC-cholangiocarcinoma) svulster hvis det anses hensiktsmessig for HCC-behandling ved behandling av MD

UTSLUTTELSESKRITERIER:

1. Blandet tumorhistologi eller fibrolamellære variantsvulster er ekskludert.
2. Tidligere systemisk eller antiangiogene behandling for HCC (inkludert thalidomid, sorafenib, sunitinib eller bevacizumab). Forutgående systemisk behandling for andre diagnoser er tillatt hvis det har gått mer enn 6 måneder siden siste dose, eventuell tidligere toksisitet har kommet seg tilbake til ≤ grad 1 ved CTCAE v4.0, og behandlingen ikke ble avbrutt på grunn av toksisitet.
3. Tidligere behandling med mTOR-hemmer eller annen molekylært målrettet terapi.
4. Tidligere systemiske cytotoksiske behandlinger for HCC (kjemoembolisering er tillatt dersom inklusjonskriteriene er oppfylt).
5. Behandling med andre undersøkelsesmidler.
6. Immundempende medisiner inkludert systemiske kortikosteroider med mindre de brukes til binyrestatning, appetittstimulering, akuttbehandling for astma eller bronkittforverring (≤ 2 uker), eller antiemese
7. Pasienter med kjent HIV-infeksjon er ikke kvalifisert på grunn av risiko for farmakokinetiske interaksjoner mellom antiretroviral terapi og studiemedikamentene, samt potensial for betydelig immunsuppresjon og alvorlige infeksjoner med mTOR-hemming.
8. Pasienter som har gjennomgått levertransplantasjon er ekskludert.
9. Ukontrollert hypertensjon (> 150/90 mmHg).
10. Ukontrollert hyperlipidemi (totalkolesterol > 350 eller triglyserider > 300).
11. Symptomatiske hjerne- eller benmetastaser; tidligere strålebehandling og/eller steroidbehandling for hjerne- eller benmetastaser (hvis aktuelt) må fullføres ≥ 2 uker før studieregistrering.
12. Anamnese med anfallsforstyrrelse som krever antiepileptisk medisin eller hjernemetastaser med anfall.
13. Alvorlig ikke-helende sår, sår, benbrudd eller abscess.
14. Større kirurgisk prosedyre mindre enn 4 uker fra start av protokollbehandling.
15. Pasienter som trenger kronisk antikoagulasjon med warfarin er ekskludert. Pasienter behandlet med lavmolekylært heparin eller ufraksjonert heparin er kvalifisert dersom de får en stabil dose uten tegn på klinisk signifikant blødning i minst 2 uker før registrering.
16. Aktiv andre malignitet enn ikke-melanom hudkreft eller cervical carcinoma in situ. (Pasienter med malignitet i anamnesen anses ikke for å ha en "aktuelt aktiv" malignitet hvis de har fullført behandlingen og anses nå av legen for å ha mindre enn 30 % risiko for tilbakefall.)
17. Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til: Pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, ukontrollert hjertearytmi, ukontrollert perifer vaskulær sykdom, hjerteinfarkt i løpet av de foregående 12 måneder, cerebrovaskulær ulykke innen foregående 12 måneder, nedsatt lungesykdom, funksjonell status eller krever oksygen, svekkelse i gastrointestinal funksjon som kan påvirke eller endre absorpsjon av orale medisiner (som malabsorpsjon eller historie med gastrektomi eller tarmreseksjon).
18. Pasienter vil bli ekskludert hvis det er noen historie med allergisk(e) reaksjon(er) tilskrevet forbindelser med lignende sammensetning som temsirolimus, sorafenib, deres metabolitter, eller en hvilken som helst komponent i deres formulering (inkludert hjelpestoffer og polysorbat 80). Dette inkluderer overfølsomhet overfor makrolidantibiotika på grunn av potensial for kryssreaktivitet med temsirolimus.
19. Gravide eller ammende kvinner er ekskludert fra denne studien fordi temsirolimus og sorafenib er legemidler med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med temsirolimus eller sorafenib, bør amming avbrytes hvis moren får temsirolimus/sorafenib-behandling.
20. Pasienter som trenger forbudte medisiner med potensial for alvorlige interaksjoner med protokollbehandling, og som ikke kan ha terapeutisk substitusjon, er ekskludert. Pasienter som får medisiner eller stoffer som hemmer eller induserer CYP450-enzymer, er ikke kvalifiserte. Lister over forbudte medisiner og stoffer som er kjent, eller som har potensial til å interagere med de spesifiserte CYP450 enzym(ene) isoenzymene er gitt i vedlegg 6-9 Forbudte medisiner
21. Psykiatrisk sykdom, annen betydelig medisinsk sykdom eller sosial situasjon som etter utrederens mening vil begrense etterlevelse eller evne til å etterleve studiekrav.