Combinação Fase II de Temsirolimus e Sorafenibe em Carcinoma Hepatocelular Avançado

CRITÉRIO DE INCLUSÃO

1. Os pacientes devem ter diagnóstico histológico de carcinoma hepatocelular (HCC) do American Joint Committee on Cancer (AJCC) estágio II, III ou IV não elegíveis para ressecção curativa, transplante ou terapias ablativas
2. Doença mensurável radiograficamente por RECIST versão 1.1 em pelo menos um local não previamente tratado com quimioembolização, radioembolização ou outros procedimentos ablativos locais (ou seja, deve ter pelo menos uma lesão-alvo mensurável, seja dentro do fígado ou em um local metastático mensurável); uma nova área de progressão tumoral dentro ou adjacente a uma lesão previamente tratada, se claramente mensurável por um radiologista, é aceitável
3. Sem quimioterapia citotóxica sistêmica anterior ou terapia direcionada (incluindo sorafenibe) para CHC
4. Quimioembolização prévia, terapias ablativas locais ou ressecção hepática permitidas se concluídas ≥ 4 semanas antes da inclusão no estudo, se o paciente se recuperou com toxicidade ≤ grau 1 e se doença mensurável (critério 2) estiver presente
5. Radiação prévia para metástases ósseas ou cerebrais é permitida se o paciente agora estiver assintomático e tiver concluído toda a radioterapia e terapia com esteroides (se aplicável) para metástases cerebrais ou ósseas ≥ 2 semanas antes da inscrição no estudo.
6. Idade ≥ 18 anos.
7. Escore de Child-Pugh de A ou B com ≤ 7 pontos e elegibilidade laboratorial para todos os parâmetros
8. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
9. Esperança de vida superior a 3 meses
10. O tratamento com terapia antiviral apropriada para pacientes com infecção ativa pelo vírus da hepatite B (HBV) é necessário
11. É necessário tratamento para hiperglicemia, hiperlipidemia ou hipertensão clinicamente significativa que se desenvolve no estudo
12. A pressão arterial basal deve ser adequadamente controlada com ou sem medicamentos anti-hipertensivos antes da inscrição (sistólica ≤ 150 mm Hg, diastólica ≤ 90 mm Hg)
13. Colesterol basal deve ser < 350 mg/dL e triglicerídeos < 300 mg/dL (com ou sem uso de medicamentos anti-hiperlipidêmicos)
14. A glicemia basal em jejum deve ser ≤ 140 mg/dL e a hemoglobina A1c menor que 7,5% (com ou sem o uso de medicamentos antidiabéticos)

15. Função basal adequada dos órgãos e da medula, conforme definido abaixo

    Função adequada da medula óssea:

    contagem absoluta de neutrófilos > = 1.000/microlitro (mcL) plaquetas ≥ 75.000/mcL hemoglobina ≥ 8,5 g/dL

    Função hepática adequada:

    bilirrubina total ≤ 2 mg/dL ou ≤ 1,5 vezes LSN aspartato aminotransferase (AST) / transaminase glutâmico-oxaloacética sérica (SGOT) e alanina aminotransferase (ALT) / transaminase glutâmico-pirúvica sérica (SGPT) ≤ 5 X limite superior do normal (LSN) ) Razão Normalizada Internacional (INR) <=1. 5 X LSN

    Função renal adequada:

    albumina ≥ 2,8 g/dL creatinina ≤1. 5 X LSN

16. Capaz de tolerar a terapia oral.
17. Capacidade de entender e vontade de fornecer consentimento informado e vontade de cumprir os requisitos do protocolo. O consentimento informado pode ser obtido com a ajuda de um tradutor médico de acordo com as políticas institucionais.

18. Os efeitos do temsirolimo no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esse motivo e porque o sorafenibe - também usado neste estudo - é conhecido por ser teratogênico, as mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo dentro de 14 dias após a inscrição no estudo.

    Além disso, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar dois métodos contraceptivos adequados (hormonal mais barreira ou duas formas de barreira) ou abstinência antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo. Caso uma mulher engravide ou suspeite estar grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela precisa informar seu médico assistente imediatamente. Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, ou ser cirurgicamente estéreis, durante a participação no estudo e por 3 meses após a conclusão da administração do medicamento do estudo.

19. A elegibilidade de pacientes recebendo quaisquer medicamentos ou substâncias conhecidas por afetar ou com potencial para afetar a atividade ou farmacocinética de temsirolimus e/ou sorafenibe será determinada após a revisão do caso pelo presidente do estudo. Devem ser feitos esforços para trocar os pacientes que estão tomando agentes anticonvulsivantes indutores enzimáticos para outros medicamentos.
20. tumores de histologia mista (CHC misto-colangiocarcinoma) se considerados apropriados para terapia de CHC por tratamento de DM

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

1. Histologia tumoral mista ou tumores variantes fibrolamelares são excluídos.
2. Terapia sistêmica ou antiangiogênica prévia para CHC (incluindo talidomida, sorafenibe, sunitinibe ou bevacizumabe). A terapia sistêmica prévia para outros diagnósticos é permitida se mais de 6 meses se passaram desde a última dose, qualquer toxicidade anterior foi recuperada para ≤ grau 1 por CTCAE v4.0 e o tratamento não foi descontinuado por toxicidade.
3. Tratamento prévio com inibidor de mTOR ou outra terapia direcionada molecularmente.
4. Terapias citotóxicas sistêmicas anteriores para CHC (a quimioembolização é permitida se os critérios de inclusão forem atendidos).
5. Tratamento com outros agentes experimentais.
6. Medicamentos imunossupressores, incluindo corticosteroides sistêmicos, a menos que sejam usados ​​para reposição adrenal, estimulação do apetite, terapia aguda para exacerbação de asma ou bronquite (≤ 2 semanas) ou antiemese
7. Pacientes com infecção por HIV conhecida são inelegíveis devido ao risco de interações farmacocinéticas entre a terapia anti-retroviral e os medicamentos do estudo, bem como potencial para imunossupressão significativa e infecções graves com inibição de mTOR.
8. Excluem-se doentes que tenham sido submetidos a transplante hepático.
9. Hipertensão não controlada (> 150/90 mmHg).
10. Hiperlipidemia não controlada (colesterol total > 350 ou triglicerídeos > 300).
11. Metástases cerebrais ou ósseas sintomáticas; radiação prévia e/ou terapia com esteróides para metástases cerebrais ou ósseas (se aplicável) deve ser concluída ≥ 2 semanas antes da inscrição no estudo.
12. História de transtorno convulsivo que requer medicação antiepiléptica ou metástases cerebrais com convulsões.
13. Ferida grave que não cicatriza, úlcera, fratura óssea ou abscesso.
14. Procedimento cirúrgico maior menos de 4 semanas a partir do início do protocolo de tratamento.
15. Pacientes que necessitam de anticoagulação crônica com varfarina são excluídos. Os pacientes tratados com heparina de baixo peso molecular ou heparina não fracionada são elegíveis se estiverem em uma dose estável sem evidência de sangramento clinicamente significativo por pelo menos 2 semanas antes da inscrição.
16. Segunda malignidade ativa, exceto câncer de pele não melanoma ou carcinoma cervical in situ. (Pacientes com histórico de malignidade não são considerados como tendo uma malignidade "atualmente ativa" se concluíram a terapia e agora são considerados por seus médicos com menos de 30% de risco de recaída.)
17. Doença intercorrente descontrolada incluindo, mas não limitada a: Infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina de peito instável, arritmia cardíaca descontrolada, doença vascular periférica descontrolada, infarto do miocárdio nos últimos 12 meses, acidente vascular cerebral nos últimos 12 meses, comprometimento da doença pulmonar estado funcional ou necessidade de oxigênio, comprometimento da função gastrointestinal que pode afetar ou alterar a absorção de medicamentos orais (como má absorção ou história de gastrectomia ou ressecção intestinal).
18. Os pacientes serão excluídos se houver qualquer histórico de reação(ões) alérgica(s) atribuída(s) a compostos de composição semelhante a temsirolimus, sorafenibe, seus metabólitos ou qualquer componente de sua formulação (incluindo excipientes e polissorbato 80). Isso inclui hipersensibilidade a antibióticos macrólidos devido ao potencial de reação cruzada com temsirolimo.
19. Mulheres grávidas ou lactantes são excluídas deste estudo porque temsirolimus e sorafenibe são drogas com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com temsirolimo ou sorafenibe, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe estiver recebendo tratamento com temsirolimo/sorafenibe.
20. São excluídos os pacientes que necessitam de medicamentos proibidos com potencial para interações graves com a terapia do protocolo e que não podem ter substituição terapêutica. Os pacientes que recebem quaisquer medicamentos ou substâncias que sejam inibidores ou indutores da(s) enzima(s) CYP450 não são elegíveis. Listas de medicamentos e substâncias proibidas conhecidas ou com potencial para interagir com as isoenzimas da(s) enzima(s) CYP450 especificadas são fornecidas nos Apêndices 6-9 Medicamentos proibidos
21. Doença psiquiátrica, outra doença médica significativa ou situação social que, na opinião do investigador, limitaria o cumprimento ou a capacidade de cumprir os requisitos do estudo.