Combinación Fase II de Temsirolimus y Sorafenib en Carcinoma Hepatocelular Avanzado

CRITERIOS DE INCLUSIÓN

1. Los pacientes deben tener un diagnóstico histológico de carcinoma hepatocelular (CHC) en estadio II, III o IV del Comité Conjunto Americano sobre el Cáncer (AJCC) que no sea elegible para resección curativa, trasplante o terapias ablativas
2. Enfermedad medible radiográficamente por RECIST versión 1.1 en al menos un sitio no tratado previamente con quimioembolización, radioembolización u otros procedimientos ablativos locales (es decir, debe tener al menos una lesión objetivo medible, ya sea dentro del hígado o en un sitio metastásico medible); una nueva área de progresión tumoral dentro o adyacente a una lesión previamente tratada, si un radiólogo la puede medir claramente, es aceptable
3. Sin quimioterapia citotóxica sistémica previa o terapia dirigida (incluido sorafenib) para CHC
4. Se permite la quimioembolización previa, las terapias ablativas locales o la resección hepática si se completaron ≥ 4 semanas antes de la inscripción en el estudio si el paciente se recuperó con ≤ toxicidad de grado 1 y si hay enfermedad medible (criterio 2)
5. Se permite la radiación previa para metástasis óseas o cerebrales si el paciente ahora está asintomático y ha completado toda la terapia de radiación y esteroides (si corresponde) para metástasis cerebrales o óseas ≥ 2 semanas antes de la inscripción en el estudio.
6. Edad ≥ 18 años.
7. Puntaje de Child-Pugh de A o B con ≤ 7 puntos y cumplimiento de elegibilidad de laboratorio para todos los parámetros
8. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1
9. Esperanza de vida mayor a 3 meses
10. Se requiere tratamiento con terapia antiviral adecuada para pacientes con infección activa por el virus de la hepatitis B (VHB).
11. Se requiere tratamiento para la hiperglucemia, la hiperlipidemia o la hipertensión clínicamente significativas que se desarrollan en el estudio.
12. La presión arterial inicial debe controlarse adecuadamente con o sin medicamentos antihipertensivos antes de la inscripción (sistólica ≤ 150 mm Hg, diastólica ≤ 90 mm Hg)
13. El colesterol basal debe ser < 350 mg/dL y los triglicéridos < 300 mg/dL (con o sin el uso de medicamentos antihiperlipidémicos)
14. La glucemia en ayunas inicial debe ser ≤ 140 mg/dl y la hemoglobina A1c inferior al 7,5 % (con o sin el uso de medicamentos antidiabéticos)

15. Función basal adecuada de los órganos y la médula como se define a continuación

    Función adecuada de la médula ósea:

    recuento absoluto de neutrófilos > = 1000/microlitro (mcL) plaquetas ≥ 75 000/mcL hemoglobina ≥ 8,5 g/dL

    Función hepática adecuada:

    bilirrubina total ≤ 2 mg/dl o ≤ 1,5 veces el ULN aspartato aminotransferasa (AST)/transaminasa glutámico-oxalacética sérica (SGOT) y alanina aminotransferasa (ALT)/transaminasa glutámico-pirúvica sérica (SGPT) ≤ 5 X límite superior de lo normal (LSN) ) Razón Internacional Normalizada (INR) <=1. 5 LSN

    Función renal adecuada:

    albúmina ≥ 2,8 g/dL creatinina ≤1. 5 LSN

16. Capaz de tolerar la terapia oral.
17. Capacidad de comprensión y voluntad de dar el consentimiento informado, y voluntad de cumplir con los requisitos del protocolo. El consentimiento informado se puede obtener con la asistencia de un traductor médico de acuerdo con las políticas institucionales.

18. Se desconocen los efectos de temsirolimus en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y porque se sabe que sorafenib, que también se usa en este ensayo, es teratogénico, las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de los 14 días posteriores a la inscripción en el estudio.

    Además, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar dos métodos anticonceptivos adecuados (hormonal más barrera o dos formas de barrera) o abstinencia antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, o ser quirúrgicamente estériles, durante la duración de la participación en el estudio y durante los 3 meses posteriores a la finalización de la administración del fármaco del estudio.

19. La elegibilidad de los pacientes que reciben medicamentos o sustancias que se sabe que afectan o pueden afectar la actividad o la farmacocinética de temsirolimus y/o sorafenib se determinará luego de la revisión del caso por parte del presidente del estudio. Se deben hacer esfuerzos para cambiar a los pacientes que están tomando agentes anticonvulsivos inductores de enzimas a otros medicamentos.
20. tumores de histología mixta (HCC mixto-colangiocarcinoma) si se considera apropiado para la terapia de CHC mediante el tratamiento de MD

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

1. Se excluyen la histología tumoral mixta o los tumores variantes fibrolamelares.
2. Terapia sistémica o antiangiogénica previa para CHC (incluyendo talidomida, sorafenib, sunitinib o bevacizumab). Se permite la terapia sistémica previa para otros diagnósticos si han transcurrido más de 6 meses desde la última dosis, cualquier toxicidad previa se ha recuperado a ≤ grado 1 según CTCAE v4.0 y el tratamiento no se interrumpió por toxicidad.
3. Tratamiento previo con inhibidor de mTOR u otra terapia dirigida molecularmente.
4. Terapias citotóxicas sistémicas previas para CHC (se permite la quimioembolización si se cumplen los criterios de inclusión).
5. Tratamiento con otros agentes en investigación.
6. Medicamentos inmunosupresores, incluidos los corticosteroides sistémicos, a menos que se usen para el reemplazo suprarrenal, la estimulación del apetito, la terapia aguda para el asma o la exacerbación de la bronquitis (≤ 2 semanas) o la antiemesis
7. Los pacientes con infección por VIH conocida no son elegibles debido al riesgo de interacciones farmacocinéticas entre la terapia antirretroviral y los medicamentos del estudio, así como al potencial de inmunosupresión significativa e infecciones graves con la inhibición de mTOR.
8. Se excluyen los pacientes que se han sometido a un trasplante de hígado.
9. Hipertensión no controlada (> 150/90 mmHg).
10. Hiperlipidemia no controlada (colesterol total > 350 o triglicéridos > 300).
11. Metástasis cerebrales o óseas sintomáticas; la radioterapia previa y/o la terapia con esteroides para metástasis cerebrales o óseas (si corresponde) debe completarse ≥ 2 semanas antes de la inscripción en el estudio.
12. Antecedentes de trastorno convulsivo que requiera medicación antiepiléptica o metástasis cerebrales con convulsiones.
13. Herida grave que no cicatriza, úlcera, fractura ósea o absceso.
14. Procedimiento de cirugía mayor en menos de 4 semanas desde el inicio del protocolo de tratamiento.
15. Se excluyen los pacientes que requieren anticoagulación crónica con warfarina. Los pacientes tratados con heparina de bajo peso molecular o heparina no fraccionada son elegibles si reciben una dosis estable sin evidencia de sangrado clínicamente significativo durante al menos 2 semanas antes de la inscripción.
16. Segunda neoplasia maligna activa que no sea cáncer de piel no melanoma o carcinoma de cuello uterino in situ. (No se considera que los pacientes con antecedentes de malignidad tengan una malignidad "actualmente activa" si han completado la terapia y ahora su médico considera que tienen menos del 30% de riesgo de recaída).
17. Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras: Infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca no controlada, enfermedad vascular periférica no controlada, infarto de miocardio en los 12 meses anteriores, accidente cerebrovascular en los 12 meses anteriores, enfermedad pulmonar que deteriora estado funcional o que requiere oxígeno, deterioro de la función gastrointestinal que puede afectar o alterar la absorción de medicamentos orales (como malabsorción o antecedentes de gastrectomía o resección intestinal).
18. Los pacientes serán excluidos si existe algún antecedente de reacción(es) alérgica(s) atribuida(s) a compuestos de composición similar a temsirolimus, sorafenib, sus metabolitos, o cualquier componente de su formulación (incluyendo excipientes y polisorbato 80). Esto incluye hipersensibilidad a los antibióticos macrólidos debido al potencial de reactividad cruzada con temsirolimus.
19. Las mujeres embarazadas o lactantes están excluidas de este estudio porque temsirolimus y sorafenib son fármacos con potencial para efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con temsirolimus o sorafenib, se debe interrumpir la lactancia si la madre está recibiendo tratamiento con temsirolimus/sorafenib.
20. Se excluyen los pacientes que requieren medicamentos prohibidos con potencial de interacciones graves con la terapia del protocolo y que no pueden tener sustitución terapéutica. Los pacientes que reciben medicamentos o sustancias que son inhibidores o inductores de las enzimas CYP450 no son elegibles. Las listas de medicamentos prohibidos y sustancias conocidas, o con el potencial de interactuar con las isoenzimas de la(s) enzima(s) CYP450 especificadas, se proporcionan en los Apéndices 6-9 Medicamentos prohibidos
21. Enfermedad psiquiátrica, otra enfermedad médica importante o situación social que, en opinión del investigador, limitaría el cumplimiento o la capacidad de cumplir con los requisitos del estudio.