Комбинация темсиролимуса и сорафениба, фаза II, при распространенной гепатоцеллюлярной карциноме

КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ

1. Пациенты должны иметь гистологически диагностированную гепатоцеллюлярную карциному II, III или IV Американского объединенного комитета по раку (AJCC) стадии II, III или IV, не подходящую для лечебной резекции, трансплантации или абляционной терапии.
2. Рентгенологически поддающееся измерению заболевание по RECIST версии 1.1 по крайней мере в одном участке, ранее не подвергавшемся химиоэмболизации, радиоэмболизации или другим местным абляционным процедурам (т. е. должно иметь по крайней мере одно поддающееся измерению целевое поражение либо в печени, либо в поддающемся измерению метастатическом участке); новая область опухолевого прогрессирования внутри или рядом с ранее пролеченным поражением, если она четко определяется радиологом, является приемлемой
3. Отсутствие предшествующей системной цитотоксической химиотерапии или таргетной терапии (включая сорафениб) по поводу ГЦК
4. Предшествующая химиоэмболизация, местная абляционная терапия или резекция печени разрешены, если они завершены за ≥ 4 недель до включения в исследование, если пациент выздоровел с токсичностью ≤ 1 степени и если присутствует измеримое заболевание (критерий 2).
5. Предварительное облучение метастазов в костях или головном мозге разрешено, если у пациента в настоящее время нет симптомов и он завершил всю лучевую и стероидную терапию (если применимо) по поводу метастазов в головной мозг или кости за ≥ 2 недель до включения в исследование.
6. Возраст ≥ 18 лет.
7. Оценка по шкале Чайлд-Пью A или B с ≤ 7 баллами и соответствие лабораторным требованиям по всем параметрам
8. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1
9. Ожидаемая продолжительность жизни более 3 месяцев
10. Требуется лечение соответствующей противовирусной терапией для пациентов с активной инфекцией, вызванной вирусом гепатита В (ВГВ).
11. Требуется лечение клинически значимой гипергликемии, гиперлипидемии или артериальной гипертензии, развившейся во время исследования.
12. Исходное артериальное давление должно адекватно контролироваться с помощью антигипертензивных препаратов или без них до включения в исследование (систолическое ≤ 150 мм рт. ст., диастолическое ≤ 90 мм рт. ст.)
13. Исходный уровень холестерина должен быть < 350 мг/дл и триглицеридов < 300 мг/дл (с применением антигиперлипидемических препаратов или без них).
14. Исходный уровень глюкозы в крови натощак должен быть ≤ 140 мг/дл, а уровень гемоглобина A1c менее 7,5% (с использованием или без использования противодиабетических препаратов)

15. Адекватная исходная функция органов и костного мозга, как определено ниже

    Адекватная функция костного мозга:

    абсолютное количество нейтрофилов > = 1000/мкл тромбоциты ≥ 75000/мкл гемоглобин ≥ 8,5 г/дл

    Адекватная функция печени:

    общий билирубин ≤ 2 мг/дл или ≤ 1,5 раза выше ВГН аспартатаминотрансфераза (АСТ) / сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза (SGOT) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) / сывороточная глутамин-пировиноградная трансаминаза (SGPT) ≤ 5 X верхняя граница нормы (ВГН) ) Международный нормализованный коэффициент (МНО) <=1. 5 х ВГН

    Адекватная функция почек:

    альбумин ≥ 2,8 г/дл, креатинин ≤1. 5 х ВГН

16. Способен переносить пероральную терапию.
17. Способность понять и готовность дать информированное согласие, а также готовность соблюдать требования протокола. Информированное согласие может быть получено с помощью медицинского переводчика в соответствии с политикой учреждения.

18. Влияние темсиролимуса на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине, а также потому, что известно, что сорафениб, который также используется в этом исследовании, обладает тератогенным действием, женщины детородного возраста должны пройти отрицательный тест на беременность в течение 14 дней после включения в исследование.

    Кроме того, женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться использовать два метода адекватной контрацепции (гормональный плюс барьер или две формы барьера) или воздержание до включения в исследование и на время участия в исследовании. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны согласиться использовать адекватные методы контрацепции до исследования или быть хирургически стерильными в течение всего периода участия в исследовании и в течение 3 месяцев после завершения приема исследуемого препарата.

19. Приемлемость пациентов, получающих какие-либо лекарства или вещества, о которых известно, что они влияют или могут повлиять на активность или фармакокинетику темсиролимуса и/или сорафениба, будет определяться после рассмотрения случая председателем исследования. Следует предпринять усилия для перевода пациентов, принимающих фермент-индуцирующие противосудорожные препараты, на другие препараты.
20. опухоли со смешанной гистологией (смешанная ГЦР-холангиокарцинома), если считается подходящим для терапии ГЦК путем лечения БМ

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

1. Смешанная гистология опухоли или фиброламеллярный вариант опухоли исключены.
2. Предыдущая системная или антиангиогенная терапия ГЦК (включая талидомид, сорафениб, сунитиниб или бевацизумаб). Предварительная системная терапия для других диагнозов разрешена, если с момента последней дозы прошло более 6 месяцев, любая предыдущая токсичность восстановилась до ≤ степени 1 по CTCAE v4.0, и лечение не было прекращено из-за токсичности.
3. Предварительное лечение ингибитором mTOR или другой молекулярно-таргетной терапией.
4. Предыдущая системная цитотоксическая терапия ГЦК (химиоэмболизация разрешена, если выполняются критерии включения).
5. Лечение другими исследуемыми агентами.
6. Иммунодепрессанты, включая системные кортикостероиды, если только они не используются для замены надпочечников, стимуляции аппетита, неотложной терапии обострения астмы или бронхита (≤ 2 недель) или против рвоты
7. Пациенты с известной ВИЧ-инфекцией не допускаются из-за риска фармакокинетических взаимодействий между антиретровирусной терапией и исследуемыми препаратами, а также потенциальной значительной иммуносупрессии и серьезных инфекций с ингибированием mTOR.
8. Исключаются пациенты, перенесшие трансплантацию печени.
9. Неконтролируемая артериальная гипертензия (> 150/90 мм рт. ст.).
10. Неконтролируемая гиперлипидемия (общий холестерин > 350 или триглицериды > 300).
11. Симптоматические метастазы в мозг или кости; предшествующая лучевая и/или стероидная терапия метастазов в головной мозг или кости (если применимо) должна быть завершена за ≥ 2 недель до включения в исследование.
12. История судорожного расстройства, требующего противоэпилептических препаратов или метастазов в головной мозг с судорогами.
13. Серьезная незаживающая рана, язва, перелом кости или абсцесс.
14. Крупная хирургическая операция менее чем через 4 недели после начала лечения по протоколу.
15. Пациенты, которым требуется постоянная антикоагулянтная терапия варфарином, исключаются. Пациенты, получавшие лечение низкомолекулярным гепарином или нефракционированным гепарином, имеют право на участие, если они получают стабильную дозу без признаков клинически значимого кровотечения в течение как минимум 2 недель до включения в исследование.
16. Активное второе злокачественное новообразование, отличное от немеланомного рака кожи или карциномы шейки матки in situ. (Пациенты со злокачественными новообразованиями в анамнезе не считаются имеющими «активное в настоящее время» злокачественное новообразование, если они завершили терапию и теперь их врач считает, что риск рецидива составляет менее 30%).
17. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, но не ограничиваясь: Текущая или активная инфекция, симптоматическая застойная сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия, неконтролируемая сердечная аритмия, неконтролируемое заболевание периферических сосудов, инфаркт миокарда в течение предшествующих 12 месяцев, нарушение мозгового кровообращения в течение предшествующих 12 месяцев, поражение легких функциональное состояние или потребность в кислороде, нарушение функции желудочно-кишечного тракта, которое может повлиять или изменить всасывание пероральных препаратов (например, мальабсорбция или история гастрэктомии или резекции кишечника).
18. Пациенты будут исключены, если в анамнезе есть какие-либо аллергические реакции, связанные с соединениями, сходными по составу с темсиролимусом, сорафенибом, их метаболитами или любым компонентом их состава (включая вспомогательные вещества и полисорбат 80). Это включает повышенную чувствительность к макролидным антибиотикам из-за возможной перекрестной реактивности с темсиролимусом.
19. Беременные или кормящие женщины исключены из этого исследования, поскольку темсиролимус и сорафениб являются препаратами с потенциальным тератогенным или абортивным действием. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери темсиролимусом или сорафенибом, следует прекратить грудное вскармливание, если мать получает лечение темсиролимусом/сорафенибом.
20. Исключаются пациенты, которым требуются запрещенные препараты с потенциалом серьезного взаимодействия с протокольной терапией, и которым не может быть назначено терапевтическое замещение. Пациенты, получающие какие-либо лекарства или вещества, которые являются ингибиторами или индукторами фермента(ов) CYP450, не имеют права на участие. Списки запрещенных лекарств и веществ, которые известны или могут взаимодействовать с указанными изоферментами фермента(ов) CYP450, представлены в Приложениях 6-9. Запрещенные лекарства.
21. Психическое заболевание, другое серьезное заболевание или социальная ситуация, которые, по мнению исследователя, ограничивают соблюдение или способность выполнять требования исследования.