Fas II-kombination av Temsirolimus och Sorafenib vid avancerad hepatocellulär karcinom

INKLUSIONSKRITERIER

1. Patienter måste ha histologiskt diagnostiserade American Joint Committee on Cancer (AJCC) stadium II, III eller IV hepatocellulärt karcinom (HCC) som inte är kvalificerade för kurativ resektion, transplantation eller ablativ terapi
2. Radiografiskt mätbar sjukdom av RECIST version 1.1 på minst ett ställe som inte tidigare behandlats med kemoembolisering, radioembolisering eller andra lokala ablativa procedurer (dvs. måste ha minst en mätbar målskada, antingen i levern eller på ett mätbart metastaserande ställe); ett nytt område med tumörprogression inom eller intill en tidigare behandlad lesion, om det klart kan mätas av en radiolog, är acceptabelt
3. Ingen tidigare systemisk cytotoxisk kemoterapi eller riktad terapi (inklusive sorafenib) för HCC
4. Föregående kemoembolisering, lokala ablativa terapier eller leverresektion tillåts om den är avslutad ≥ 4 veckor före studieregistrering om patienten har återhämtat sig med ≤ grad 1 toxicitet och om mätbar sjukdom (kriterium 2) är närvarande
5. Tidigare strålning för ben- eller hjärnmetastaser är tillåten om patienten nu är asymtomatisk och har genomfört all strålbehandling och steroidbehandling (om tillämpligt) för hjärn- eller skelettmetastaser ≥ 2 veckor före studieregistrering.
6. Ålder ≥ 18 år.
7. Child-Pugh-poäng A eller B med ≤ 7 poäng och uppfyller laboratorieberättigande för alla parametrar
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0 eller 1
9. Förväntad livslängd över 3 månader
10. Behandling med lämplig antiviral terapi för patienter med aktivt hepatit B-virus (HBV)-infektion krävs
11. Behandling för kliniskt signifikant hyperglykemi, hyperlipidemi eller hypertoni som utvecklas under studien krävs
12. Baslinjeblodtrycket måste kontrolleras adekvat med eller utan blodtryckssänkande mediciner före inskrivning (systoliskt ≤ 150 mm Hg, diastoliskt ≤ 90 mm Hg)
13. Baslinjekolesterol måste vara < 350 mg/dL och triglycerider < 300 mg/dL (med eller utan användning av antihyperlipidemiska läkemedel)
14. Baslinjens fasteblodsocker måste vara ≤ 140 mg/dL och hemoglobin A1c mindre än 7,5 % (med eller utan användning av antidiabetiska läkemedel)

15. Tillräcklig baslinjefunktion för organ och märg enligt definitionen nedan

    Tillräcklig benmärgsfunktion:

    absolut antal neutrofiler > = 1 000/mikroliter (mcL) trombocyter ≥ 75 000/mcL hemoglobin ≥ 8,5 g/dL

    Tillräcklig leverfunktion:

    total bilirubin ≤ 2 mg/dL eller ≤ 1,5 gånger ULN aspartataminotransferas (AST)/serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas (SGOT) & alaninaminotransferas (ALT)/serumglutamin-pyrodruvstransaminas (SGPT) ≤ 5 ULN övre gräns ) International Normalized Ratio (INR) <=1. 5 X ULN

    Tillräcklig njurfunktion:

    albumin ≥ 2,8 g/dL kreatinin ≤1. 5 X ULN

16. Kan tolerera oral terapi.
17. Förmåga att förstå och vilja att ge informerat samtycke och vilja att följa protokollets krav. Informerat samtycke kan erhållas med hjälp av en medicinsk översättare enligt institutionella riktlinjer.

18. Effekterna av temsirolimus på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning och eftersom sorafenib - som också används i denna studie - är känt för att vara teratogent, måste kvinnor i fertil ålder ha ett negativt graviditetstest inom 14 dagar efter inskrivningen till studien.

    Kvinnor i fertil ålder och män måste också komma överens om att använda två metoder för adekvat preventivmedel (hormonell plus barriär eller två former av barriär) eller avhållsamhet före studiestart och under hela studiedeltagandet. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie måste hon omedelbart informera sin behandlande läkare. Män som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste också gå med på att använda adekvat preventivmedel före studien, eller vara kirurgiskt sterila, under hela studiedeltagandet och i 3 månader efter avslutad administrering av studieläkemedlet.

19. Berättigande för patienter som får mediciner eller substanser som är kända för att påverka eller med potential att påverka aktiviteten eller farmakokinetiken för temsirolimus och/eller sorafenib kommer att avgöras efter granskning av ärendet av studieordföranden. Ansträngningar bör göras för att byta patienter som tar enzyminducerande antikonvulsiva medel till andra läkemedel.
20. blandad histologi (blandad HCC-cholangiocarcinom) tumörer om det anses lämpligt för HCC-terapi genom att behandla MD

EXKLUSIONS KRITERIER:

1. Blandtumörhistologi eller fibrolamellära varianttumörer är uteslutna.
2. Tidigare systemisk eller antiangiogen behandling för HCC (inklusive talidomid, sorafenib, sunitinib eller bevacizumab). Tidigare systemisk behandling för andra diagnoser är tillåten om mer än 6 månader har förflutit sedan senaste dosen, eventuell tidigare toxicitet har återhämtat sig till ≤ grad 1 av CTCAE v4.0 och behandlingen inte avbröts på grund av toxicitet.
3. Tidigare behandling med mTOR-hämmare eller annan molekylärt riktad terapi.
4. Tidigare systemiska cytotoxiska behandlingar för HCC (kemoembolisering är tillåten om inklusionskriterierna är uppfyllda).
5. Behandling med andra undersökningsmedel.
6. Immunsuppressiva läkemedel inklusive systemiska kortikosteroider om de inte används för binjurebyte, aptitstimulering, akut behandling för astma eller bronkitexacerbation (≤ 2 veckor) eller antiemes
7. Patienter med känd HIV-infektion är inte berättigade på grund av risken för farmakokinetiska interaktioner mellan antiretroviral terapi och studieläkemedlen, samt potential för betydande immunsuppression och allvarliga infektioner med mTOR-hämning.
8. Patienter som har genomgått levertransplantation är uteslutna.
9. Okontrollerad hypertoni (> 150/90 mmHg).
10. Okontrollerad hyperlipidemi (totalkolesterol > 350 eller triglycerider > 300).
11. Symtomatiska hjärn- eller benmetastaser; Tidigare strålbehandling och/eller steroidbehandling för hjärn- eller skelettmetastaser (om tillämpligt) måste avslutas ≥ 2 veckor före studieregistrering.
12. Historik med anfallsstörning som kräver antiepileptika eller hjärnmetastaser med anfall.
13. Allvarligt icke-läkande sår, sår, benfraktur eller abscess.
14. Större kirurgiska ingrepp mindre än 4 veckor från start av protokollbehandling.
15. Patienter som behöver kronisk antikoagulering med warfarin är uteslutna. Patienter som behandlats med lågmolekylärt heparin eller ofraktionerat heparin är berättigade om de får en stabil dos utan tecken på kliniskt signifikant blödning under minst 2 veckor före inskrivningen.
16. Aktiv andra malignitet annan än icke-melanom hudcancer eller livmoderhalscancer in situ. (Patienter med tidigare malignitet anses inte ha en "för närvarande aktiv" malignitet om de har avslutat behandlingen och anses nu av sin läkare löpa mindre än 30 % risk för återfall.)
17. Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till: pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, okontrollerad hjärtarytmi, okontrollerad perifer kärlsjukdom, hjärtinfarkt under de föregående 12 månaderna, cerebrovaskulär olycka under föregående 12 månader, nedsatt lungsjukdom, funktionell status eller kräver syre, försämring av mag-tarmfunktionen som kan påverka eller förändra absorptionen av orala läkemedel (såsom malabsorption eller historia av gastrectomy eller tarmresektion).
18. Patienter kommer att uteslutas om det finns någon anamnes på allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande sammansättning som temsirolimus, sorafenib, deras metaboliter eller någon komponent i deras formulering (inklusive hjälpämnen och polysorbat 80). Detta inkluderar överkänslighet mot makrolidantibiotika på grund av risk för korsreaktivitet med temsirolimus.
19. Gravida eller ammande kvinnor är uteslutna från denna studie eftersom temsirolimus och sorafenib är läkemedel med potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till moderns behandling med temsirolimus eller sorafenib, bör amningen avbrytas om mamman får temsirolimus/sorafenib-behandling.
20. Patienter som behöver förbjudna läkemedel med potential för allvarliga interaktioner med protokollbehandling och som inte kan få terapeutisk substitution utesluts. Patienter som får mediciner eller substanser som hämmar eller inducerar CYP450-enzym(er) är inte berättigade. Listor över förbjudna mediciner och substanser som är kända eller med potential att interagera med de specificerade CYP450 enzym(erna) isoenzymer finns i bilagorna 6-9 Förbjudna mediciner
21. Psykiatrisk sjukdom, annan betydande medicinsk sjukdom eller social situation som enligt utredarens uppfattning skulle begränsa följsamheten eller förmågan att uppfylla studiekraven.