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Akt 抑制剂 MK2206、拉帕替尼二甲苯磺酸盐和曲妥珠单抗治疗无法通过手术切除的局部晚期或转移性 HER2 阳性乳腺癌、胃癌或胃食管癌患者

2013年9月27日 更新者：National Cancer Institute (NCI)

MK-2206 联合曲妥珠单抗和拉帕替尼治疗 HER2 阳性乳腺癌和胃癌的 I 期研究

该 I 期试验研究了 Akt 抑制剂 MK2206 和二甲苯磺酸拉帕替尼与曲妥珠单抗一起用于治疗局部晚期或转移性人表皮生长因子受体 2 (HER2) 阳性乳腺癌、胃癌或胃食管癌患者的副作用和最佳剂量不能通过手术去除。 Akt 抑制剂 MK2206 和拉帕替尼二甲苯磺酸盐可能通过阻断肿瘤生长所需的一些酶来阻止肿瘤细胞的生长。 单克隆抗体，如曲妥珠单抗，可以以不同的方式阻止肿瘤生长。 有些会阻止肿瘤细胞生长和扩散的能力。 其他人发现肿瘤细胞并帮助杀死它们或携带肿瘤杀伤物质给它们。 将 Akt 抑制剂 MK2206 和拉帕替尼二甲苯磺酸盐与曲妥珠单抗一起使用可能会杀死更多的肿瘤细胞。

研究概览

地位

终止

条件

干预/治疗

详细说明

主要目标：

I. 确定 MK-2206（Akt 抑制剂 MK2206）联合曲妥珠单抗和拉帕替尼（二甲苯磺酸拉帕替尼）治疗局部晚期或转移性 HER2 阳性乳腺癌成人患者的最大耐受剂量 (MTD) 和剂量限制毒性 (DLT)或胃癌；将检查两种拉帕替尼给药方案——连续每日给药和脉冲给药。

次要目标：

I. 初步评估 MK-2206 通过曲妥珠单抗和拉帕替尼联合表皮生长因子受体 (EGFR)/HER2 阻断剂治疗局部晚期或转移性 HER2 阳性乳腺癌或胃癌成年患者的安全性和耐受性。

二。 探讨 MK-2206 联合曲妥珠单抗和拉帕替尼对晚期 HER2 阳性实体瘤患者的抗肿瘤活性。

三级目标：

I. 将 MK-2206 与曲妥珠单抗和拉帕替尼联合治疗 HER2 阳性实体瘤患者的抗肿瘤活性与磷酸肌醇 3-激酶 (PI3K) 通路激活事件相关联，例如磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸 3-激酶催化亚基α（PIK3CA）或磷酸酶和张力蛋白同系物（PTEN）等相关基因突变和表达；将原发肿瘤的 HER2 和 PI3K-PTEN 突变状态与转移性肿瘤活检进行比较（如果可用）。

大纲：这是 Akt 抑制剂 MK2206 和二甲苯磺酸拉帕替尼的剂量递增研究。

患者在第 1、8 和 15 天口服 (PO) Akt 抑制剂 MK2206；拉帕替尼二甲苯磺酸盐 PO，每日一次 (QD)，第 1-21 天或第 1-3、8-10 和 15-17 天；和曲妥珠单抗在第 1 天静脉注射 (IV) 超过 30-90 分钟。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，课程每 21 天重复一次。

完成研究治疗后，对患者进行为期 4 周的随访。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

60

阶段

  • 阶段1

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 美国
    • New York
      • New York、New York、美国、10065
        • Memorial Sloan-Kettering Cancer Center

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 及以上 (成人、OLDER_ADULT)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

全部

描述

纳入标准：

  • 患者必须患有经组织学证实的 HER2 阳性浸润性乳腺癌、胃癌或胃食管癌，且局部晚期且无法切除或发生转移，并且标准的治愈或姑息措施不存在或不再有效； HER2 阳性定义为通过免疫组织化学 (3+) 或荧光原位杂交 (FISH) (>= 2.0) 确定的 HER2 过表达和/或扩增
  • 患者必须患有可测量的疾病，定义为至少一个病灶可以在至少一个维度（非淋巴结病灶记录的最长直径和淋巴结病灶的短轴）用常规技术准确测量 >= 20 mm 或>= 10 毫米螺旋计算机断层扫描 (CT) 扫描
  • 患者可能之前接受过曲妥珠单抗或拉帕替尼作为​​辅助治疗或转移性治疗方案的一部分，并有进展证据
  • 对晚期疾病的既往化疗方案没有限制；对先前的激素治疗没有限制
  • 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 =< 2 (Karnofsky >= 60%)
  • 预期寿命大于三个月
  • 多门放射性核素血管造影扫描 (MUGA) 或超声心动图 (ECHO) 的左心室射血分数 (LVEF) 处于或高于正常下限 50%
  • 白细胞 >= 3,000/mcL
  • 中性粒细胞绝对计数 >= 1,000/mcL
  • 血小板 >= 100,000/mcL
  • 正常机构范围内的总胆红素
  • 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）/丙氨酸氨基转移酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 2.5 X 机构正常上限
  • 肌酐在正常机构范围内或肌酐清除率 >= 60 mL/min/1.73 m^2 对于肌酐水平高于机构正常值的患者
  • MK-2206 对人类胎儿发育的影响尚不清楚；出于这个原因，有生育能力的女性和男性必须同意在研究开始之前和研究参与期间使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲）；如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生
  • 患者必须能够吞服整片药片；不允许鼻胃管或胃造口术 (G) 管给药；药片不得压碎或咀嚼
  • 能够理解并愿意签署书面知情同意书

排除标准：

  • 在进入研究前 4 周内（亚硝基脲或丝裂霉素 C 为 6 周）接受过化学疗法或放射疗法的患者，或因 4 周前服用药物而导致的不良事件尚未恢复的患者；如果患者有先前治疗的残留毒性，则毒性必须 =< 1 级
  • 正在接受任何其他研究药物的患者；不允许同时使用内分泌治疗；接受双膦酸盐或狄诺塞麦治疗骨转移或骨质减少/疏松症的患者被认为符合条件
  • 应排除需要放疗的活动性脑转移患者，因为他们可能会出现进行性神经功能障碍，这会混淆对神经系统和其他不良事件的评估；患有稳定脑转移 (mets) 的患者（> 6 个月，类固醇或癫痫药物没有变化）将被视为符合条件
  • 归因于与 MK-2206、曲妥珠单抗或拉帕替尼具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史
  • 接受细胞色素 P450 3A4 (CYP450 3A4) 抑制剂或诱导剂的任何药物或物质的患者不符合资格
  • 临床前研究证明了 MK-2206 在所有测试的临床前物种中诱导高血糖症的潜力；不应将患有糖尿病或有高血糖风险的患者排除在 MK-2206 试验之外，但在患者进入试验前，应通过口服药物或胰岛素很好地控制高血糖；血红蛋白 (Hgb)A1C > 9% 的糖尿病控制不佳的患者将被排除在外
  • 临床前研究表明，在 MK-2206 治疗期间，校正后的 QT 间期 (QTc) 发生了短暂的变化；在接受 MK-2206 治疗时，QTc 间期的延长可能是一个安全问题；心血管基线 QTc > 480 毫秒将排除患者进入研究
  • 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社交情况
  • 孕妇被排除在本研究之外，因为 MK-2206 是一种具有潜在致畸或流产作用的药物；由于母亲接受 MK-2206 治疗后继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受 MK-2206 治疗，则应停止母乳喂养；这些潜在风险也可能适用于本研究中使用的其他药物
  • 6个月内有不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭或有心肌梗塞病史的患者；患有高危不受控制的心律失常（室性心动过速、高级房室 [AV] 传导阻滞、心率控制不充分的室上性心律失常）的患者；未控制的高血压患者（即超过 160/90 mmHg）；接受抗高血压药物控制的患者将被允许进入研究
  • 已知为人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性且正在接受抗逆转录病毒联合治疗的患者不符合资格，因为可能与 MK-2206 发生药代动力学相互作用；此外，这些患者在接受骨髓抑制治疗时发生致命感染的风险增加，因此分化簇 (CD)4 计数 < 200 的患者将被排除在外；未服用抗逆转录病毒药物且 CD4 计数充足的 HIV 阳性患者将被视为符合条件

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：北美
  • 介入模型：单组
  • 屏蔽：没有任何

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：治疗（MK2206、二甲苯磺酸拉帕替尼、曲妥珠单抗）
患者在第 1、8 和 15 天接受 Akt 抑制剂 MK2206 PO；拉帕替尼二甲苯磺酸盐 PO QD，第 1-21 天或第 1-3、8-10 和 15-17 天；和曲妥珠单抗 IV 在第 1 天超过 30-90 分钟。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，课程每 21 天重复一次。
生物：曲妥珠单抗
鉴于IV
其他名称：
  • 赫赛汀
  • 抗c-erB-2
  • 摩押HER2
其他：实验室生物标志物分析
可选的相关研究
药品：拉帕替尼二甲苯磺酸盐
给定采购订单
其他名称：
  • 泰克布
  • 拉帕替尼
  • GSK572016
  • GW-572016
  • GW2016
药品：Akt 抑制剂 MK2206
给定采购订单
其他名称：
  • MK2206

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
Akt 抑制剂 MK-2206 和拉帕替尼二甲苯磺酸盐联合曲妥珠单抗的 MTD 由剂量限制毒性确定，如美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准 (NCI CTCAE) 第 4 版所测量
大体时间：21天
按频率和年级、课程和所有课程进行描述，所有课程的最高成绩用作每位患者的汇总指标。
21天

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
中位无进展生存期 (PFS)
大体时间：长达 3 年
使用 Kaplan-Meier 估计以及 95% 置信区间进行估计。
长达 3 年
反应持续时间的中位数和范围
大体时间：长达 3 年
使用 Kaplan-Meier 估计以及 95% 置信区间进行估计。
长达 3 年
总体反应率 (ORR)，根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) v1.1 评估
大体时间：21天
计算并呈现 95% 置信区间。 Kaplan-Meier 方法或卡方检验将用于评估转移组织的 PI3K-PTEN 突变状态是否与 PFS 或 ORR 相关。 此外，原发肿瘤的 HER-2 状态和 PI3K-PTEN 突变状态的比较将使用配对检验（例如 Mc Nemar 的卡方检验）与转移组织的比较。
21天

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

National Cancer Institute (NCI)

调查人员

  • 首席研究员：Devika Gajria、Memorial Sloan Kettering Cancer Center

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始

2012年9月1日

初级完成 (实际的)

2013年5月1日

研究注册日期

首次提交

2012年10月9日

首先提交符合 QC 标准的

2012年10月9日

首次发布 (估计)

2012年10月12日

研究记录更新

最后更新发布 (估计)

2013年9月30日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2013年9月27日

最后验证

2013年9月1日

更多信息

与本研究相关的术语

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • NCI-2012-01759 (注册表：CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
  • U01CA069856 (美国 NIH 拨款/合同)
  • P30CA008748 (美国 NIH 拨款/合同)
  • MSKCC IRB# 12-129 (其他：Memorial Sloan-Kettering Cancer Center)
  • 9102 (其他：CTEP)

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