Inibidor Akt MK2206, Ditosilato de Lapatinibe e Trastuzumabe no Tratamento de Pacientes com Câncer de Mama, Gástrico ou Gastroesofágico HER2-positivo localmente avançado ou metastático que não pode ser removido por cirurgia

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter carcinoma invasivo de mama, gástrico ou gastroesofágico HER2-positivo confirmado histologicamente que seja localmente avançado e irressecável ou metastático e para o qual medidas curativas ou paliativas padrão não existam ou não sejam mais eficazes; HER2-positivo é definido como superexpressão e/ou amplificação de HER2 conforme determinado por imuno-histoquímica (3+) ou hibridização in situ fluorescente (FISH) (>= 2,0)
• Os pacientes devem ter doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado para lesões não nodais e eixo curto para lesões nodais) como >= 20 mm com técnicas convencionais ou como >= 10 mm com tomografia computadorizada (TC) espiral
• Os pacientes podem ter recebido anteriormente trastuzumabe ou lapatinibe como parte de um regime adjuvante ou metastático com evidência de progressão
• Sem restrição de regimes de quimioterapia anteriores para doença em estágio avançado; sem restrição para terapia hormonal prévia
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Esperança de vida superior a três meses
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) por angiografia com radionuclídeos multi-gated (MUGA) ou ecocardiograma (ECO) igual ou superior ao limite inferior do normal de 50%
• Leucócitos >= 3.000/mcL
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.000/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Bilirrubina total dentro dos limites institucionais normais
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmica oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutâmica piruvato sérica [SGPT]) = < 2,5 X limite superior institucional do normal
• Creatinina dentro dos limites institucionais normais OU depuração de creatinina >= 60 mL/min/1,73 m^2 para pacientes com níveis de creatinina acima do normal institucional
• Os efeitos do MK-2206 no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos; por esta razão, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo; se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente
• Os pacientes devem ser capazes de engolir comprimidos inteiros; não é permitida a administração de sonda nasogástrica ou gastrostomia (G); comprimidos não devem ser esmagados ou mastigados
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• Pacientes que fizeram quimioterapia ou radioterapia dentro de 4 semanas (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C) antes de entrar no estudo ou aqueles que não se recuperaram de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes; se o paciente tiver toxicidade residual do tratamento anterior, a toxicidade deve ser =< grau 1
• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental; nenhum uso concomitante de terapia endócrina é permitido; pacientes em uso de bisfosfonatos ou denosumabe para metástases ósseas ou osteopenia/porose são considerados elegíveis
• Pacientes com metástases cerebrais ativas que requerem radiação devem ser excluídos, pois podem desenvolver disfunção neurológica progressiva que confundiria a avaliação de eventos neurológicos e outros eventos adversos; pacientes com metástases cerebrais estáveis ​​(mets) (> 6 meses sem mudança de esteróides ou medicamentos para convulsões) serão considerados elegíveis
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a MK-2206, trastuzumabe ou lapatinibe
• Os pacientes que recebem quaisquer medicamentos ou substâncias que sejam inibidores ou indutores do citocromo P450 3A4 (CYP450 3A4) não são elegíveis
• Estudos pré-clínicos demonstraram o potencial do MK-2206 para indução de hiperglicemia em todas as espécies pré-clínicas testadas; pacientes com diabetes ou em risco de hiperglicemia não devem ser excluídos dos estudos com MK-2206, mas a hiperglicemia deve ser bem controlada com agentes orais ou insulina antes de o paciente entrar no estudo; pacientes com diabetes mal controlado com hemoglobina (Hgb)A1C > 9% serão excluídos
• Estudos pré-clínicos indicaram alterações transitórias no intervalo QT corrigido (QTc) durante o tratamento com MK-2206; o prolongamento do intervalo QTc é potencialmente uma preocupação de segurança durante a terapia com MK-2206; QTc basal cardiovascular > 480 ms excluirá os pacientes da entrada no estudo
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• Mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque o MK-2206 é um agente com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos; como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com MK-2206, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com MK-2206; esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes usados ​​neste estudo
• Pacientes com angina instável, insuficiência cardíaca congestiva ou com história de infarto do miocárdio nos últimos 6 meses; pacientes com arritmias não controladas de alto risco (taquicardia ventricular, bloqueio atrioventricular [AV] de alto grau, arritmias supraventriculares que não são adequadamente controladas por frequência); pacientes com hipertensão não controlada (ou seja, acima de 160/90 mmHg); pacientes controlados com medicação anti-hipertensiva poderão entrar no estudo
• Pacientes sabidamente positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) e em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com MK-2206; além disso, esses pacientes apresentam maior risco de infecções letais quando tratados com terapia supressora da medula e, como tal, pacientes com contagens de grupos de diferenciação (CD)4 < 200 serão excluídos; Pacientes HIV positivos sem antirretrovirais e com contagem adequada de CD4 serão considerados elegíveis