Inhibiteur d'Akt MK2206, ditosylate de lapatinib et trastuzumab dans le traitement de patients atteints d'un cancer du sein, gastrique ou gastro-œsophagien localement avancé ou métastatique HER2-positif qui ne peut pas être éliminé par chirurgie

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir un carcinome invasif HER2 positif du sein, gastrique ou gastro-œsophagien confirmé histologiquement, localement avancé et non résécable ou métastatique et pour lequel les mesures curatives ou palliatives standard n'existent pas ou ne sont plus efficaces ; HER2-positif est défini comme une surexpression et/ou une amplification de HER2 déterminée par immunohistochimie (3+) ou hybridation in situ par fluorescence (FISH) (>= 2,0)
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable, définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer pour les lésions non ganglionnaires et axe court pour les lésions ganglionnaires) comme >= 20 mm avec des techniques conventionnelles ou comme >= 10 mm avec tomodensitométrie spirale (TDM)
• Les patients peuvent avoir déjà reçu du trastuzumab ou du lapatinib dans le cadre d'un schéma thérapeutique en situation adjuvante ou métastatique avec preuve de progression
• Aucune restriction sur les schémas de chimiothérapie antérieurs pour la maladie à un stade avancé ; aucune restriction pour une hormonothérapie antérieure
• Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Espérance de vie supérieure à trois mois
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) par analyse d'angiographie radionucléide multi-fenêtres (MUGA) ou échocardiogramme (ECHO) égale ou supérieure à la limite inférieure de la normale de 50 %
• Leucocytes >= 3 000/mcL
• Numération absolue des neutrophiles >= 1 000/mcL
• Plaquettes >= 100 000/mcL
• Bilirubine totale dans les limites institutionnelles normales
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (transaminase glutamique pyruvate sérique [SGPT]) = < 2,5 X la limite supérieure institutionnelle de la normale
• Créatinine dans les limites institutionnelles normales OU clairance de la créatinine >= 60 mL/min/1,73 m^2 pour les patients dont les taux de créatinine sont supérieurs à la normale institutionnelle
• Les effets du MK-2206 sur le développement du fœtus humain sont inconnus ; pour cette raison, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant toute la durée de la participation à l'étude ; si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant
• Les patients doivent être capables d'avaler des comprimés entiers ; l'administration d'une sonde nasogastrique ou de gastrostomie (G) n'est pas autorisée ; les comprimés ne doivent pas être écrasés ou mâchés
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé

Critère d'exclusion:

• Patients ayant subi une chimiothérapie ou une radiothérapie dans les 4 semaines (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C) avant d'entrer dans l'étude ou ceux qui ne se sont pas remis d'événements indésirables dus à des agents administrés plus de 4 semaines plus tôt ; si le patient a une toxicité résiduelle d'un traitement antérieur, la toxicité doit être =< grade 1
• Les patients qui reçoivent d'autres agents expérimentaux ; aucune utilisation concomitante d'hormonothérapie n'est autorisée ; les patients sous bisphosphonates ou dénosumab pour métastases osseuses ou ostéopénie/porose sont considérés comme éligibles
• Les patients présentant des métastases cérébrales actives nécessitant une radiothérapie doivent être exclus car ils peuvent développer un dysfonctionnement neurologique progressif qui confondrait l'évaluation des événements indésirables neurologiques et autres ; les patients présentant des métastases cérébrales stables (mets) (> 6 mois sans changement de stéroïdes ou de médicaments antiépileptiques) seront considérés comme éligibles
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à MK-2206, trastuzumab ou lapatinib
• Les patients recevant des médicaments ou des substances qui sont des inhibiteurs ou des inducteurs du cytochrome P450 3A4 (CYP450 3A4) ne sont pas éligibles
• Des études précliniques ont démontré le potentiel du MK-2206 pour l'induction de l'hyperglycémie chez toutes les espèces précliniques testées ; les patients diabétiques ou à risque d'hyperglycémie ne doivent pas être exclus des essais avec le MK-2206, mais l'hyperglycémie doit être bien contrôlée par des agents oraux ou de l'insuline avant que le patient n'entre dans l'essai ; les patients diabétiques mal contrôlés avec hémoglobine (Hgb)A1C > 9% seront exclus
• Des études précliniques ont indiqué des modifications transitoires de l'intervalle QT corrigé (QTc) pendant le traitement au MK-2206 ; l'allongement de l'intervalle QTc est potentiellement un problème de sécurité pendant le traitement par MK-2206 ; QTc de base cardiovasculaire > 480 msec exclura les patients de l'entrée dans l'étude
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le MK-2206 est un agent pouvant avoir des effets tératogènes ou abortifs ; étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par le MK-2206, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par le MK-2206 ; ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cette étude
• Patients souffrant d'angor instable, d'insuffisance cardiaque congestive ou ayant des antécédents d'infarctus du myocarde dans les 6 mois ; les patients présentant des arythmies non contrôlées à haut risque (tachycardie ventriculaire, bloc auriculo-ventriculaire [AV] de haut grade, arythmies supraventriculaires dont la fréquence n'est pas suffisamment contrôlée) ; les patients souffrant d'hypertension non contrôlée (c'est-à-dire plus de 160/90 mmHg); les patients contrôlés par des médicaments antihypertenseurs seront autorisés à participer à l'étude
• Les patients connus pour être positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) et sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec le MK-2206 ; en outre, ces patients présentent un risque accru d'infections mortelles lorsqu'ils sont traités par un traitement anti-médullaire et, à ce titre, les patients dont le nombre de groupes de différenciation (CD)4 est inférieur à 200 seront exclus ; Les patients séropositifs ne prenant pas d'antirétroviraux et ayant un taux de CD4 adéquat seront considérés comme éligibles