Akt Inhibitor MK2206, Lapatinib Ditosylate e Trastuzumab nel trattamento di pazienti con carcinoma mammario, gastrico o gastroesofageo localmente avanzato o metastatico HER2-positivo che non può essere rimosso chirurgicamente

Criterio di inclusione:

• - Pazienti con carcinoma mammario, gastrico o gastroesofageo invasivo HER2-positivo confermato istologicamente, localmente avanzato e non resecabile o metastatico e per il quale le misure curative o palliative standard non esistono o non sono più efficaci; HER2-positivo è definito come sovraespressione e/o amplificazione di HER2 determinata mediante immunoistochimica (3+) o ibridazione in situ fluorescente (FISH) (>= 2,0)
• I pazienti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare per le lesioni non linfonodali e asse corto per le lesioni linfonodali) come >= 20 mm con tecniche convenzionali o come >= 10 mm con tomografia computerizzata spirale (TC).
• I pazienti possono aver ricevuto in precedenza trastuzumab o lapatinib come parte di un regime nel setting adiuvante o metastatico con evidenza di progressione
• Nessuna restrizione sui precedenti regimi chemioterapici per la malattia in stadio avanzato; nessuna restrizione per una precedente terapia ormonale
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Aspettativa di vita superiore a tre mesi
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) mediante scansione angiografica con radionuclidi multi-gate (MUGA) o ecocardiogramma (ECHO) pari o superiore al limite inferiore della norma del 50%
• Leucociti >= 3.000/mcL
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.000/mcL
• Piastrine >= 100.000/mcL
• Bilirubina totale entro i normali limiti istituzionali
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammico piruvato transaminasi [SGPT]) = < 2,5 X limite superiore istituzionale del normale
• Creatinina entro i normali limiti istituzionali OPPURE clearance della creatinina >= 60 ml/min/1,73 m^2 per i pazienti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale
• Gli effetti di MK-2206 sul feto umano in via di sviluppo sono sconosciuti; per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante
• I pazienti devono essere in grado di deglutire compresse intere; non è consentita la somministrazione di sondini nasogastrici o gastrostomici (G); le compresse non devono essere frantumate o masticate
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• - Pazienti sottoposti a chemioterapia o radioterapia entro 4 settimane (6 settimane per nitrosourea o mitomicina C) prima di entrare nello studio o coloro che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima; se il paziente presenta tossicità residua da trattamento precedente, la tossicità deve essere =< grado 1
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali; non è consentito l'uso concomitante di terapia endocrina; i pazienti in trattamento con bifosfonati o denosumab per metastasi ossee o osteopenia/porosi sono considerati eleggibili
• I pazienti con metastasi cerebrali attive che richiedono radiazioni dovrebbero essere esclusi in quanto potrebbero sviluppare una disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione degli eventi neurologici e di altri eventi avversi; i pazienti con metastasi cerebrali stabili (mets) (> 6 mesi senza modifica di steroidi o farmaci per le convulsioni) saranno considerati idonei
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a MK-2206, trastuzumab o lapatinib
• I pazienti che ricevono farmaci o sostanze che sono inibitori o induttori del citocromo P450 3A4 (CYP450 3A4) non sono idonei
• Gli studi preclinici hanno dimostrato il potenziale di MK-2206 per l'induzione dell'iperglicemia in tutte le specie precliniche testate; i pazienti con diabete oa rischio di iperglicemia non dovrebbero essere esclusi dagli studi con MK-2206, ma l'iperglicemia dovrebbe essere ben controllata con agenti orali o insulina prima che il paziente entri nello studio; saranno esclusi i pazienti con diabete scarsamente controllato con emoglobina (Hgb)A1C > 9%.
• Gli studi preclinici hanno indicato cambiamenti transitori nell'intervallo QT corretto (QTc) durante il trattamento con MK-2206; il prolungamento dell'intervallo QTc è potenzialmente un problema di sicurezza durante la terapia con MK-2206; un QTc basale cardiovascolare > 480 msec escluderà i pazienti dall'ingresso nello studio
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Le donne incinte sono escluse da questo studio perché MK-2206 un agente con il potenziale per effetti teratogeni o abortivi; poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con MK-2206, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con MK-2206; questi rischi potenziali possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio
• Pazienti con angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia o con una storia di infarto del miocardio entro 6 mesi; pazienti con aritmie non controllate ad alto rischio (tachicardia ventricolare, blocco atrioventricolare [AV] di alto grado, aritmie sopraventricolari non adeguatamente controllate in frequenza); pazienti con ipertensione incontrollata (cioè oltre 160/90 mmHg); i pazienti controllati con farmaci antipertensivi potranno entrare nello studio
• I pazienti noti per essere positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) e in terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei a causa del potenziale di interazioni farmacocinetiche con MK-2206; inoltre, questi pazienti sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo e come tali saranno esclusi i pazienti con conta del cluster di differenziazione (CD)4 < 200; Saranno considerati eleggibili i pazienti HIV positivi non in terapia antiretrovirale e con un'adeguata conta dei CD4