Akt-inhibiittori MK2206, lapatinibiditosylaatti ja trastutsumabi hoidettaessa potilaita, joilla on paikallisesti edennyt tai metastaattinen HER2-positiivinen rinta-, maha- tai gastroesofageaalinen syöpä, jota ei voida poistaa leikkauksella

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilailla on oltava histologisesti varmistettu HER2-positiivinen invasiivinen rinta-, maha- tai gastroesofageaalinen syöpä, joka on paikallisesti edennyt ja ei ole leikattavissa tai metastaattinen ja jolle ei ole olemassa tavanomaisia ​​parantavia tai palliatiivisia toimenpiteitä tai jotka eivät ole enää tehokkaita; HER2-positiivinen määritellään HER2:n yliekspressioksi ja/tai amplifikaatioksi immunohistokemialla (3+) tai fluoresenssi in situ -hybridisaatiolla (FISH) määritettynä (>= 2,0)
• Potilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus, joka määritellään vähintään yhdeksi vaurioksi, joka voidaan mitata tarkasti vähintään yhdestä ulottuvuudesta (pisin mitattava halkaisija ei-solmukohtaisten leesioiden osalta ja lyhyt akseli solmuvaurioiden osalta) >= 20 mm tavanomaisilla tekniikoilla tai >= 10 mm spiraalitietokonetomografialla (CT).
• Potilaat ovat saattaneet aiemmin saada trastutsumabia tai lapatinibia osana hoito-ohjelmaa adjuvantti- tai metastaattisissa olosuhteissa, joissa on merkkejä etenemisestä
• Ei rajoituksia edenneen vaiheen taudin aikaisemmille kemoterapia-ohjelmille; aikaisempaa hormonihoitoa ei ole rajoitettu
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​= < 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Elinajanodote yli kolme kuukautta
• Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) moniportaisella radionuklidiangiografiakuvauksella (MUGA) tai kaikukardiografialla (ECHO) normaalin 50 %:n alarajalla tai sen yläpuolella
• Leukosyytit >= 3000/mcl
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä >= 1000/mcl
• Verihiutaleet >= 100 000/mcl
• Kokonaisbilirubiini normaaleissa institutionaalisissa rajoissa
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiinioksaloetikkatransaminaasi [SGOT])/alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamiinipyruvaattitransaminaasi [SGPT]) = < 2,5 X normaalin laitoksen yläraja
• Kreatiniini normaaleissa laitosrajoissa TAI kreatiniinipuhdistuma >= 60 ml/min/1,73 m^2 potilaille, joiden kreatiniinitaso ylittää laitoksen normaalin
• MK-2206:n vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta; tästä syystä hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä (hormonaalinen tai estemenetelmä ehkäisyyn, pidättäytyminen) ennen tutkimukseen osallistumista ja tutkimukseen osallistumisen ajan; jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille
• Potilaiden on voitava niellä kokonaisia ​​tabletteja; nenä-maha- tai gastrostomia (G) letkua ei sallita; tabletteja ei saa murskata tai pureskella
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, jotka ovat saaneet kemoterapiaa tai sädehoitoa 4 viikon sisällä (6 viikkoa nitrosoureoilla tai mitomysiini C:llä) ennen tutkimukseen osallistumista, tai potilaat, jotka eivät ole toipuneet yli 4 viikkoa aikaisemmin annettujen aineiden aiheuttamista haittatapahtumista; jos potilaalla on aiemmasta hoidosta jäännöstoksisuutta, toksisuuden on oltava = < astetta 1
• Potilaat, jotka saavat muita tutkimusaineita; endokriinisen hoidon samanaikainen käyttö ei ole sallittua; potilaat, jotka saavat bisfosfonaatteja tai denosumabia luumetastaasien tai osteopenian/poroosin vuoksi, katsotaan kelpoisiksi
• Potilaat, joilla on aktiivisia aivometastaaseja, jotka vaativat säteilyä, on suljettava pois, koska heille voi kehittyä progressiivinen neurologinen toimintahäiriö, joka vaikeuttaa neurologisten ja muiden haittatapahtumien arviointia. potilaat, joilla on vakaat aivometastaasit (mets) (> 6 kuukautta ilman steroideja tai kouristuslääkkeitä) katsotaan kelpoisiksi
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin MK-2206, trastutsumabi tai lapatinibi
• Potilaat, jotka saavat lääkkeitä tai aineita, jotka ovat sytokromi P450 3A4:n (CYP450 3A4) estäjiä tai indusoijia, eivät ole tukikelpoisia
• Prekliiniset tutkimukset osoittivat MK-2206:n potentiaalin aiheuttaa hyperglykemiaa kaikissa testatuissa prekliinisissä lajeissa; potilaita, joilla on diabetes tai joilla on riski saada hyperglykemia, ei pidä sulkea pois MK-2206-tutkimuksista, mutta hyperglykemia tulee olla hyvin hallinnassa oraalisilla aineilla tai insuliinilla ennen kuin potilas osallistuu tutkimukseen; potilaat, joilla on huonosti hallinnassa oleva diabetes ja joiden hemoglobiini (Hgb)A1C > 9 %, suljetaan pois
• Prekliiniset tutkimukset osoittivat ohimeneviä muutoksia korjatussa QT-välissä (QTc) MK-2206-hoidon aikana; QTc-ajan pidentyminen voi olla turvallisuusriski MK-2206-hoidon aikana; sydän- ja verisuonijärjestelmän lähtötaso QTc > 480 ms sulkee potilaita tutkimukseen
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista
• Raskaana olevat naiset suljetaan pois tästä tutkimuksesta, koska MK-2206 on aine, jolla voi olla teratogeenisiä tai aborttivaikutuksia; koska äidin MK-2206:lla hoidosta ei tiedetä, mutta potentiaalinen haittatapahtumien riski imettäville imeväisille, imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan MK-2206:lla; nämä mahdolliset riskit voivat koskea myös muita tässä tutkimuksessa käytettyjä aineita
• Potilaat, joilla on epästabiili angina pectoris, kongestiivista sydämen vajaatoimintaa tai joilla on ollut sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä; potilaat, joilla on suuren riskin hallitsemattomia rytmihäiriöitä (kammiotakykardia, korkea-asteinen eteiskammio [AV]-katkos, supraventrikulaariset rytmihäiriöt, joita ei saada riittävästi hallintaan); potilaat, joilla on hallitsematon verenpainetauti (eli yli 160/90 mmHg); potilaat, jotka ovat hallinnassa verenpainetta alentavilla lääkkeillä, saavat osallistua tutkimukseen
• Potilaat, joiden tiedetään olevan ihmisen immuunikatovirus (HIV) -positiivisia ja jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa, eivät ole kelvollisia, koska MK-2206:n kanssa on mahdollista farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia. lisäksi näillä potilailla on lisääntynyt kuolettavien infektioiden riski, kun heitä hoidetaan luuydinsuppressiivisella hoidolla, ja näin ollen potilaat, joiden erilaistumisryhmä (CD)4 on < 200, suljetaan pois. HIV-positiiviset potilaat, jotka eivät käytä retroviruslääkkeitä ja joilla on riittävä CD4-määrä, katsotaan kelpoisiksi