Akt-inhibitor MK2206, lapatinib-ditozilát és trastuzumab olyan lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus HER2-pozitív emlő-, gyomor- vagy gastrooesophagealis daganatos betegek kezelésében, amelyeket műtéttel nem lehet eltávolítani

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek szövettanilag igazolt HER2-pozitív invazív emlő-, gyomor- vagy gastrooesophagealis karcinómával kell rendelkezniük, amely lokálisan előrehaladott és nem reszekálható vagy metasztatikus, és amelyre nem léteznek vagy már nem hatékonyak a standard gyógyító vagy palliatív intézkedések; A HER2-pozitív a HER2 túlzott expressziója és/vagy amplifikációja, amelyet immunhisztokémiával (3+) vagy fluoreszcens in situ hibridizációval (FISH) határoznak meg (>= 2,0)
• A betegeknek mérhető betegséggel kell rendelkezniük, amely legalább egy olyan elváltozásként definiálható, amely legalább egy dimenzióban pontosan mérhető (nem csomóponti elváltozások esetén a leghosszabb átmérő, csomóponti elváltozások esetén a rövidebb tengely) legalább 20 mm-nél hagyományos technikákkal vagy >= 10 mm spirális komputertomográfiás (CT) vizsgálattal
• Előfordulhat, hogy a betegek korábban trastuzumabot vagy lapatinibet kaptak adjuváns vagy metasztatikus kezelési rend részeként, a progresszió bizonyítékával
• Előrehaladott stádiumú betegség esetén nincs korlátozás a korábbi kemoterápiás kezelésekre; nincs korlátozás a korábbi hormonkezelésre
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménystátusza =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Három hónapnál hosszabb várható élettartam
• Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) többkapu-s radionuklid angiográfiával (MUGA) vagy echokardiogrammal (ECHO) a normál 50%-os alsó határán vagy a felett
• Leukociták >= 3000/mcL
• Abszolút neutrofilszám >= 1000/mcL
• Vérlemezkék >= 100 000/mcL
• Teljes bilirubin a normál intézményi határokon belül
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz [SGOT])/alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamin-piruvát-transzamináz [SGPT]) = < 2,5-szerese a normál intézményi felső határának
• Kreatinin a normál intézményi határokon belül VAGY kreatinin-clearance >= 60 ml/perc/1,73 m^2 azoknak a betegeknek, akiknek kreatininszintje meghaladja az intézményi normát
• Az MK-2206 hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert; ezért a fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlásban (hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer; absztinencia) a vizsgálatba való belépés előtt és a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt; ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát.
• A betegeknek képesnek kell lenniük az egész tabletták lenyelésére; nasogastricus vagy gastrostomás (G) szonda beadása nem megengedett; a tablettákat nem szabad összetörni vagy rágni
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot

Kizárási kritériumok:

• Azok a betegek, akik 4 héten belül kemoterápiát vagy sugárkezelést kaptak (nitrozoureák vagy mitomicin C esetében 6 héten belül) a vizsgálatba való bekapcsolódást megelőzően, vagy azok, akik nem gyógyultak fel a 4 hétnél régebben beadott szerek miatti nemkívánatos eseményekből; ha a betegnél maradvány toxicitás van az előző kezelésből, akkor a toxicitásnak =< 1-es fokozatnak kell lennie
• Betegek, akik bármilyen más vizsgálati szert kapnak; az endokrin terápia egyidejű alkalmazása nem megengedett; a csontmetasztázisok vagy osteopenia/porosis miatt biszfoszfonátokat vagy denosumabot szedő betegek jogosultak
• Az aktív agyi metasztázisokkal rendelkező, sugárzást igénylő betegeket ki kell zárni, mivel náluk progresszív neurológiai diszfunkció alakulhat ki, ami megzavarná a neurológiai és egyéb nemkívánatos események értékelését; stabil agyi metasztázisokkal (mets) szenvedő betegek (> 6 hónapig a szteroidok vagy a görcsrohamok gyógyszereinek változtatása nélkül) jogosultak.
• Az MK-2206-hoz, a trastuzumabhoz vagy a lapatinibhez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók története
• Azok a betegek, akik a citokróm P450 3A4 (CYP450 3A4) inhibitorai vagy induktorai olyan gyógyszert vagy anyagot kapnak, nem jogosultak erre.
• A preklinikai vizsgálatok kimutatták, hogy az MK-2206 képes hiperglikémia kiváltására minden vizsgált preklinikai fajban; a cukorbetegeket vagy a hiperglikémia kockázatának kitett betegeket nem szabad kizárni az MK-2206-tal végzett vizsgálatokból, de a hiperglikémiát jól kontrollálni kell orális szerekkel vagy inzulinnal, mielőtt a beteg részt vesz a vizsgálatban; a rosszul kontrollált cukorbetegségben szenvedő betegek, akiknél a hemoglobin (Hgb)A1C > 9%, kizárásra kerülnek
• A preklinikai vizsgálatok átmeneti változásokat jeleztek a korrigált QT-intervallumban (QTc) az MK-2206-kezelés során; a QTc-szakasz megnyúlása potenciálisan biztonsági kockázatot jelenthet az MK-2206 terápia során; cardiovascularis kiindulási QTc > 480 msec kizárja a betegeket a vizsgálatból
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a tanulmányi követelmények teljesítését
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mert az MK-2206 olyan szer, amely potenciálisan teratogén vagy abortív hatást fejt ki; mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de potenciális kockázata az anya MK-2206-tal történő kezelése miatt, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát MK-2206-tal kezelik; ezek a potenciális kockázatok a jelen tanulmányban használt egyéb szerekre is vonatkozhatnak
• Instabil anginában, pangásos szívelégtelenségben vagy 6 hónapon belül szívinfarktusban szenvedő betegek; magas kockázatú, nem kontrollált aritmiában szenvedő betegek (kamrai tachycardia, nagyfokú atrioventricularis [AV]-blokk, nem megfelelően szabályozott szupraventrikuláris aritmiák); kontrollálatlan magas vérnyomásban szenvedő betegek (azaz 160/90 Hgmm feletti); vérnyomáscsökkentő gyógyszerrel kontrollált betegek is beléphetnek a vizsgálatba
• Azok a betegek, akikről ismert, hogy humán immundeficiencia vírus (HIV)-pozitívak, és kombinált antiretrovirális terápiában részesülnek, nem jogosultak az MK-2206-tal való farmakokinetikai kölcsönhatások lehetősége miatt; ezen túlmenően ezeknél a betegeknél megnövekedett a halálos fertőzések kockázata, ha csontvelő-szuppresszív terápiával kezelik őket, és így a 200 alatti differenciálódási csoport (CD)4 számmal rendelkező betegek kizárásra kerülnek; Azok a HIV-pozitív betegek, akik nem szednek antiretrovirális szereket, és megfelelő CD4-számmal rendelkeznek, megfelelőnek minősülnek