Akt-hämmare MK2206, Lapatinib Ditosylate och Trastuzumab vid behandling av patienter med lokalt avancerad eller metastaserad HER2-positiv bröst-, mag- eller gastroesofageal cancer som inte kan avlägsnas genom kirurgi

Inklusionskriterier:

• Patienter måste ha histologiskt bekräftat HER2-positivt invasivt bröst-, mag- eller gastroesofagealt karcinom som är lokalt avancerat och inoperabelt eller metastaserande och för vilket standardkurativa eller palliativa åtgärder inte existerar eller inte längre är effektiva; HER2-positiv definieras som HER2-överuttryck och/eller amplifiering som bestäms av immunhistokemi (3+) eller fluorescens in situ-hybridisering (FISH) (>= 2,0)
• Patienter måste ha mätbar sjukdom, definierad som minst en lesion som kan mätas noggrant i minst en dimension (längsta diameter som ska registreras för icke-nodala lesioner och kortaxel för nodallesioner) som >= 20 mm med konventionella tekniker eller som >= 10 mm med spiral datortomografi (CT) scan
• Patienter kan tidigare ha fått trastuzumab eller lapatinib som en del av en regim i adjuvant eller metastaserande miljö med tecken på progression
• Ingen begränsning av tidigare kemoterapiregimer för sjukdom i framskridet stadium; ingen begränsning för tidigare hormonbehandling
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Förväntad livslängd på mer än tre månader
• Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) genom multi-gated radionuklid angiografiskanning (MUGA) eller ekokardiogram (ECHO) vid eller över den nedre normalgränsen på 50 %
• Leukocyter >= 3 000/mcL
• Absolut antal neutrofiler >= 1 000/mcL
• Blodplättar >= 100 000/mcL
• Totalt bilirubin inom normala institutionella gränser
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT])/alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamin-pyruvattransaminas [SGPT]) =< 2,5 X institutionell övre normalgräns
• Kreatinin inom normala institutionella gränser ELLER kreatininclearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 för patienter med kreatininnivåer över institutionell normal
• Effekterna av MK-2206 på det växande mänskliga fostret är okända; av denna anledning måste kvinnor i fertil ålder och män komma överens om att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studiestart och under hela studiedeltagandet; om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare
• Patienter måste kunna svälja hela tabletter; administrering av nasogastrisk eller gastrostomi (G) slang är inte tillåten; tabletter får inte krossas eller tuggas
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke

Exklusions kriterier:

• Patienter som har fått kemoterapi eller strålbehandling inom 4 veckor (6 veckor för nitrosoureas eller mitomycin C) innan de gick in i studien eller de som inte har återhämtat sig från biverkningar på grund av medel som administrerats mer än 4 veckor tidigare; om patienten har kvarvarande toxicitet från tidigare behandling måste toxiciteten vara =< grad 1
• Patienter som får andra undersökningsmedel; ingen samtidig användning av endokrin terapi är tillåten; patienter på bisfosfonater eller denosumab för benmetastaser eller osteopeni/poros anses vara lämpliga
• Patienter med aktiva hjärnmetastaser som kräver strålning bör uteslutas eftersom de kan utveckla progressiv neurologisk dysfunktion som skulle förvirra utvärderingen av neurologiska och andra biverkningar; patienter med stabila hjärnmetastaser (mets) (> 6 månader utan förändring av steroider eller anfallsmediciner) kommer att anses vara kvalificerade
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som MK-2206, trastuzumab eller lapatinib
• Patienter som får mediciner eller substanser som hämmar eller inducerar cytokrom P450 3A4 (CYP450 3A4) är inte berättigade
• Prekliniska studier visade potentialen hos MK-2206 för induktion av hyperglykemi hos alla testade prekliniska arter; patienter med diabetes eller i riskzonen för hyperglykemi bör inte uteslutas från prövningar med MK-2206, men hyperglykemin bör kontrolleras väl med orala medel eller insulin innan patienten går in i prövningen; patienter med dåligt kontrollerad diabetes med hemoglobin (Hgb)A1C > 9 % kommer att exkluderas
• Prekliniska studier indikerade övergående förändringar i korrigerat QT-intervall (QTc)-intervall under MK-2206-behandling; förlängning av QTc-intervallet är potentiellt ett säkerhetsproblem under behandling med MK-2206; kardiovaskulär baslinje QTc > 480 msek kommer att utesluta patienter från att delta i studien
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven
• Gravida kvinnor är uteslutna från denna studie eftersom MK-2206 är ett medel med potential för teratogena eller abortframkallande effekter; eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till behandling av mamman med MK-2206, bör amning avbrytas om mamman behandlas med MK-2206; Dessa potentiella risker kan även gälla andra medel som används i denna studie
• Patienter med instabil angina, kongestiv hjärtsvikt eller med en historia av hjärtinfarkt inom 6 månader; patienter med okontrollerade arytmier med hög risk (ventrikulär takykardi, höggradigt atrioventrikulärt [AV]-block, supraventrikulära arytmier som inte är tillräckligt frekvenskontrollerade); patienter med okontrollerad hypertoni (dvs över 160/90 mmHg); patienter som kontrolleras på blodtryckssänkande läkemedel kommer att tillåtas delta i studien
• Patienter som är kända för att vara positiva med humant immunbristvirus (HIV) och som går på antiretroviral kombinationsterapi är inte berättigade på grund av risken för farmakokinetiska interaktioner med MK-2206; Dessutom löper dessa patienter ökad risk för dödliga infektioner när de behandlas med märgsuppressiv terapi och som sådana kommer patienter med cluster of differentiation (CD)4-tal < 200 att exkluderas; HIV-positiva patienter som inte tar antiretrovirala medel och med ett adekvat CD4-tal kommer att anses vara kvalificerade