Inhibidor de Akt MK2206, ditosilato de lapatinib y trastuzumab en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama, gástrico o gastroesofágico HER2 positivo localmente avanzado o metastásico que no se puede extirpar mediante cirugía

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener carcinoma de mama, gástrico o gastroesofágico invasivo HER2 positivo confirmado histológicamente que sea localmente avanzado e irresecable o metastásico y para el cual no existan medidas curativas o paliativas estándar o ya no sean efectivas; HER2 positivo se define como la sobreexpresión y/o amplificación de HER2 según lo determinado por inmunohistoquímica (3+) o hibridación fluorescente in situ (FISH) (>= 2.0)
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible, definida como al menos una lesión que pueda medirse con precisión en al menos una dimensión (registrar el diámetro más largo para lesiones no ganglionares y el eje corto para lesiones ganglionares) como >= 20 mm con técnicas convencionales o como >= 10 mm con tomografía computarizada (TC) espiral
• Los pacientes pueden haber recibido previamente trastuzumab o lapatinib como parte de un régimen en el entorno adyuvante o metastásico con evidencia de progresión.
• Sin restricciones en los regímenes de quimioterapia previos para la enfermedad en etapa avanzada; sin restricción por terapia hormonal previa
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Esperanza de vida de más de tres meses
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) por exploración de angiografía con radionúclidos multi-gated (MUGA) o ecocardiograma (ECHO) en o por encima del límite inferior normal del 50%
• Leucocitos >= 3,000/mcL
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1000/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Bilirrubina total dentro de los límites institucionales normales
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámico piruvato sérica [SGPT]) = < 2,5 X límite superior institucional de la normalidad
• Creatinina dentro de los límites institucionales normales O aclaramiento de creatinina >= 60 ml/min/1,73 m^2 para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional
• Se desconocen los efectos de MK-2206 en el feto humano en desarrollo; por esta razón, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio; Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Los pacientes deben poder tragar comprimidos enteros; no se permite la administración por sonda nasogástrica o de gastrostomía (G); los comprimidos no deben triturarse ni masticarse
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• Pacientes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia dentro de las 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de ingresar al estudio o aquellos que no se hayan recuperado de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes; si el paciente tiene toxicidad residual del tratamiento anterior, la toxicidad debe ser =< grado 1
• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación; no se permite el uso concurrente de terapia endocrina; los pacientes que toman bisfosfonatos o denosumab para metástasis óseas u osteopenia/porosis se consideran elegibles
• Los pacientes con metástasis cerebrales activas que requieren radiación deben ser excluidos, ya que pueden desarrollar una disfunción neurológica progresiva que confundiría la evaluación de eventos adversos neurológicos y de otro tipo; los pacientes con metástasis cerebrales estables (mets) (> 6 meses sin cambios en los esteroides o medicamentos anticonvulsivos) se considerarán elegibles
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a MK-2206, trastuzumab o lapatinib
• Los pacientes que reciben medicamentos o sustancias que son inhibidores o inductores del citocromo P450 3A4 (CYP450 3A4) no son elegibles
• Los estudios preclínicos demostraron el potencial de MK-2206 para inducir hiperglucemia en todas las especies preclínicas probadas; los pacientes con diabetes o en riesgo de hiperglucemia no deben excluirse de los ensayos con MK-2206, pero la hiperglucemia debe controlarse bien con agentes orales o insulina antes de que el paciente ingrese al ensayo; Se excluirán los pacientes con diabetes mal controlada con hemoglobina (Hgb)A1C > 9%
• Los estudios preclínicos indicaron cambios transitorios en el intervalo QT corregido (QTc) durante el tratamiento con MK-2206; la prolongación del intervalo QTc es potencialmente un problema de seguridad durante la terapia con MK-2206; QTc basal cardiovascular > 480 mseg excluirá a los pacientes de la entrada en el estudio
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque MK-2206 es un agente con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos; debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con MK-2206, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con MK-2206; estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio
• Pacientes con angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva o antecedentes de infarto de miocardio en los últimos 6 meses; pacientes con arritmias no controladas de alto riesgo (taquicardia ventricular, bloqueo auriculoventricular [AV] de alto grado, arritmias supraventriculares que no están adecuadamente controladas); pacientes con hipertensión no controlada (es decir, más de 160/90 mmHg); los pacientes que están controlados con medicamentos antihipertensivos podrán ingresar al estudio
• Los pacientes que se sabe que son positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y reciben una terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con MK-2206; además, estos pacientes tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando se tratan con terapia supresora de la médula ósea y, como tales, los pacientes con conteos de grupos de diferenciación (CD)4 < 200 serán excluidos; Se considerarán elegibles los pacientes seropositivos que no tomen antirretrovirales y con un recuento de CD4 adecuado