Inhibitor Akt MK2206, lapatinib ditosylát a trastuzumab v léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým HER2-pozitivním karcinomem prsu, žaludku nebo gastroezofageálního karcinomu, který nelze odstranit chirurgicky

Kritéria pro zařazení:

• Pacientky musí mít histologicky potvrzený HER2-pozitivní invazivní karcinom prsu, žaludku nebo gastroezofageálního karcinomu, který je lokálně pokročilý a neresekovatelný nebo metastazující a u kterého neexistují standardní kurativní nebo paliativní opatření nebo již nejsou účinná; HER2-pozitivní je definována jako nadměrná exprese a/nebo amplifikace HER2, jak je stanoveno imunohistochemicky (3+) nebo fluorescenční in situ hybridizací (FISH) (>= 2,0).
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr se zaznamená u neuzlových lézí a krátká osa u uzlových lézí) jako >= 20 mm konvenčními technikami nebo jako >= 10 mm se spirální počítačovou tomografií (CT).
• Pacienti mohli dříve dostávat trastuzumab nebo lapatinib jako součást režimu v adjuvanci nebo metastatické léčbě s prokázanou progresí
• Žádné omezení na předchozí režimy chemoterapie pro pokročilé stadium onemocnění; žádné omezení pro předchozí hormonální léčbu
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Očekávaná délka života delší než tři měsíce
• Ejekční frakce levé komory (LVEF) pomocí multi-gated radionuklidového angiografického skenu (MUGA) nebo echokardiogramu (ECHO) na nebo nad spodní hranicí normálu 50 %
• Leukocyty >= 3 000/mcL
• Absolutní počet neutrofilů >= 1 000/mcL
• Krevní destičky >= 100 000/mcl
• Celkový bilirubin v normálních ústavních limitech
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamát-pyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,5 násobek institucionální horní hranice normálu
• Kreatinin v normálních institucionálních limitech NEBO clearance kreatininu >= 60 ml/min/1,73 m^2 pro pacienty s hladinami kreatininu nad ústavní normou
• Účinky MK-2206 na vyvíjející se lidský plod nejsou známy; z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním přiměřené antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii; pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná v době, kdy se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře
• Pacienti musí být schopni polykat celé tablety; podávání nazogastrické nebo gastrostomické (G) sondy není povoleno; tablety se nesmí drtit ani žvýkat
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii nebo radioterapii během 4 týdnů (6 týdnů u nitrosomočovin nebo mitomycinu C) před vstupem do studie nebo ti, kteří se neuzdravili z nežádoucích příhod v důsledku činidel podávaných před více než 4 týdny; pokud má pacient zbytkovou toxicitu z předchozí léčby, toxicita musí být =< stupeň 1
• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky; není povoleno současné použití endokrinní terapie; pacienti užívající bisfosfonáty nebo denosumab pro kostní metastázy nebo osteopenii/porózu jsou považováni za vhodné
• Pacienti s aktivními mozkovými metastázami vyžadujícími ozařování by měli být vyloučeni, protože se u nich může rozvinout progresivní neurologická dysfunkce, která by zmátla hodnocení neurologických a jiných nežádoucích příhod; pacienti se stabilními mozkovými metastázami (mets) (> 6 měsíců beze změny steroidů nebo léků proti záchvatům) budou považováni za způsobilé
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako MK-2206, trastuzumab nebo lapatinib
• Pacienti užívající jakékoli léky nebo látky, které jsou inhibitory nebo induktory cytochromu P450 3A4 (CYP450 3A4), nejsou způsobilí
• Preklinické studie prokázaly potenciál MK-2206 pro indukci hyperglykémie u všech testovaných preklinických druhů; pacienti s diabetem nebo s rizikem hyperglykémie by neměli být vyloučeni ze studií s MK-2206, ale hyperglykémie by měla být dobře kontrolována perorálními léky nebo inzulínem, než pacient vstoupí do studie; budou vyloučeni pacienti se špatně kompenzovaným diabetem s hemoglobinem (Hgb)A1C > 9 %.
• Preklinické studie ukázaly přechodné změny v korigovaném intervalu QT (QTc) během léčby MK-2206; prodloužení QTc intervalu je potenciálně bezpečnostním problémem při léčbě MK-2206; kardiovaskulární výchozí QTc > 480 ms vyřadí pacienty ze vstupu do studie
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože MK-2206 je látka s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků; protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky MK-2206, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena MK-2206; tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii
• Pacienti s nestabilní anginou pectoris, městnavým srdečním selháním nebo s anamnézou infarktu myokardu během 6 měsíců; pacienti s vysoce rizikovými nekontrolovanými arytmiemi (ventrikulární tachykardie, atrioventrikulární [AV] blokáda vysokého stupně, supraventrikulární arytmie, které nejsou dostatečně kontrolovány); pacienti s nekontrolovanou hypertenzí (tj. nad 160/90 mmHg); pacientům, kteří jsou kontrolováni antihypertenzní medikací, bude umožněn vstup do studie
• Pacienti, o kterých je známo, že jsou pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) a jsou na kombinační antiretrovirové léčbě, nejsou vhodní kvůli možnosti farmakokinetických interakcí s MK-2206; navíc jsou tito pacienti vystaveni zvýšenému riziku letálních infekcí, pokud jsou léčeni terapií potlačující dřeň, a jako takoví pacienti s počtem shluků diferenciace (CD)4 < 200 budou vyloučeni; HIV pozitivní pacienti, kteří neužívají antiretrovirová léčiva a mají dostatečný počet CD4, budou považováni za vhodné