Akt-Inhibitor MK2206, Lapatinib-Ditosylat und Trastuzumab bei der Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem HER2-positivem Brust-, Magen- oder gastroösophagealem Krebs, der nicht chirurgisch entfernt werden kann

Einschlusskriterien:

• Patienten müssen ein histologisch bestätigtes HER2-positives invasives Brust-, Magen- oder gastroösophageales Karzinom haben, das lokal fortgeschritten und nicht resezierbar oder metastasiert ist und für das es keine kurativen oder palliativen Standardmaßnahmen gibt oder nicht mehr wirksam ist; HER2-positiv ist definiert als HER2-Überexpression und/oder -Amplifikation, bestimmt durch Immunhistochemie (3+) oder Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) (>= 2,0)
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser für nicht nodale Läsionen und kurze Achse für nodale Läsionen) mit konventionellen Techniken oder als >= 20 mm genau gemessen werden kann >= 10 mm mit Spiral-Computertomographie (CT)-Scan
• Die Patienten haben möglicherweise zuvor Trastuzumab oder Lapatinib als Teil eines Regimes im adjuvanten oder metastasierten Setting mit Anzeichen einer Progression erhalten
• Keine Beschränkung auf vorherige Chemotherapieschemata für fortgeschrittene Krankheitsstadien; keine Einschränkung für vorherige Hormontherapie
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Lebenserwartung von mehr als drei Monaten
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) durch Multi-Gated-Radionuklid-Angiographie-Scan (MUGA) oder Echokardiogramm (ECHO) bei oder über der unteren Normgrenze von 50 %
• Leukozyten >= 3.000/μl
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.000/μl
• Blutplättchen >= 100.000/μl
• Gesamtbilirubin innerhalb der normalen institutionellen Grenzen
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts
• Kreatinin innerhalb normaler institutioneller Grenzen ODER Kreatinin-Clearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 für Patienten mit Kreatininwerten über dem institutionellen Normalwert
• Die Auswirkungen von MK-2206 auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind unbekannt; aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme einer adäquaten Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen; Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren
• Die Patienten müssen in der Lage sein, ganze Tabletten zu schlucken; Die Verabreichung über eine nasogastrale Sonde oder Gastrostomie (G)-Sonde ist nicht erlaubt; Tabletten dürfen nicht zerkleinert oder gekaut werden
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor Beginn der Studie eine Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten haben, oder diejenigen, die sich nicht von Nebenwirkungen erholt haben, die auf vor mehr als 4 Wochen verabreichte Wirkstoffe zurückzuführen sind; Wenn der Patient eine Resttoxizität von der vorherigen Behandlung hat, muss die Toxizität = < Grad 1 sein
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten; keine gleichzeitige Anwendung einer endokrinen Therapie ist zulässig; Patienten, die Bisphosphonate oder Denosumab wegen Knochenmetastasen oder Osteopenie/Porose erhalten, gelten als geeignet
• Patienten mit aktiven Hirnmetastasen, die eine Bestrahlung erfordern, sollten ausgeschlossen werden, da sie eine fortschreitende neurologische Dysfunktion entwickeln können, die die Bewertung von neurologischen und anderen unerwünschten Ereignissen verfälschen würde; Patienten mit stabilen Hirnmetastasen (Mets) (> 6 Monate ohne Änderung der Steroide oder Medikamente gegen Anfälle) werden als förderfähig angesehen
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie MK-2206, Trastuzumab oder Lapatinib zurückzuführen sind
• Patienten, die Medikamente oder Substanzen erhalten, die Inhibitoren oder Induktoren von Cytochrom P450 3A4 (CYP450 3A4) sind, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Präklinische Studien zeigten das Potenzial von MK-2206 zur Induktion von Hyperglykämie bei allen getesteten präklinischen Spezies; Patienten mit Diabetes oder einem Risiko für Hyperglykämie sollten nicht von Studien mit MK-2206 ausgeschlossen werden, aber die Hyperglykämie sollte mit oralen Wirkstoffen oder Insulin gut kontrolliert werden, bevor der Patient in die Studie eintritt; Patienten mit schlecht eingestelltem Diabetes mit Hämoglobin (Hgb)A1C > 9 % werden ausgeschlossen
• Präklinische Studien zeigten vorübergehende Veränderungen des korrigierten QT-Intervalls (QTc) während der Behandlung mit MK-2206; Verlängerung des QTc-Intervalls ist möglicherweise ein Sicherheitsrisiko während der MK-2206-Therapie; Ein kardiovaskulärer QTc-Ausgangswert von > 480 ms schließt Patienten von der Teilnahme an der Studie aus
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da MK-2206 ein Wirkstoff mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen ist; Da nach der Behandlung der Mutter mit MK-2206 ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit MK-2206 behandelt wird; diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten
• Patienten mit instabiler Angina pectoris, dekompensierter Herzinsuffizienz oder mit Myokardinfarkt in der Anamnese innerhalb von 6 Monaten; Patienten mit unkontrollierten Hochrisiko-Arrhythmien (ventrikuläre Tachykardie, hochgradiger atrioventrikulärer [AV]-Block, supraventrikuläre Arrhythmien, die nicht ausreichend frequenzkontrolliert sind); Patienten mit unkontrolliertem Bluthochdruck (d. h. über 160/90 mmHg); Patienten, die mit blutdrucksenkenden Medikamenten behandelt werden, dürfen an der Studie teilnehmen
• Patienten, die bekanntermaßen Human Immunodeficiency Virus (HIV)-positiv sind und eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, sind aufgrund des Potenzials für pharmakokinetische Wechselwirkungen mit MK-2206 nicht geeignet; Darüber hinaus besteht bei diesen Patienten ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit einer Knochenmark-suppressiven Therapie behandelt werden, und daher werden Patienten mit Differenzierungscluster (CD)4-Zählungen < 200 ausgeschlossen; HIV-positive Patienten, die keine antiretroviralen Medikamente einnehmen und eine angemessene CD4-Zellzahl aufweisen, werden als teilnahmeberechtigt angesehen