Akt-remmer MK2206, lapatinibditosylaat en trastuzumab bij de behandeling van patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde HER2-positieve borst-, maag- of gastro-oesofageale kanker die niet operatief kan worden verwijderd

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten een histologisch bevestigd HER2-positief invasief borst-, maag- of gastro-oesofageaal carcinoom hebben dat lokaal gevorderd en inoperabel of gemetastaseerd is en waarvoor standaard curatieve of palliatieve maatregelen niet bestaan ​​of niet langer effectief zijn; HER2-positief wordt gedefinieerd als HER2-overexpressie en/of amplificatie zoals bepaald door immunohistochemie (3+) of fluorescentie in situ hybridisatie (FISH) (>= 2,0)
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste diameter die moet worden geregistreerd voor niet-nodale laesies en korte as voor nodale laesies) als >= 20 mm met conventionele technieken of als >= 10 mm met spiraal computertomografie (CT) scan
• Patiënten hebben mogelijk eerder trastuzumab of lapatinib gekregen als onderdeel van een regime in de adjuvante of gemetastaseerde setting met tekenen van progressie
• Geen beperking op eerdere chemotherapieregimes voor ziekte in een gevorderd stadium; geen beperking voor eerdere hormonale therapie
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Levensverwachting van meer dan drie maanden
• Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) door multi-gated radionuclide-angiografiescan (MUGA) of echocardiogram (ECHO) op of boven de ondergrens van normaal van 50%
• Leukocyten >= 3.000/mcl
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.000/mcl
• Bloedplaatjes >= 100.000/mL
• Totaal bilirubine binnen normale institutionele grenzen
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serumglutaminezuurpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionele bovengrens van normaal
• Creatinine binnen normale institutionele grenzen OF creatinineklaring >= 60 ml/min/1,73 m ^ 2 voor patiënten met creatininewaarden boven institutioneel normaal
• De effecten van MK-2206 op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend; om deze reden moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek; als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen
• Patiënten moeten hele tabletten kunnen doorslikken; toediening via de neus of gastrostomie (G) is niet toegestaan; tabletten mogen niet worden geplet of gekauwd
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die chemotherapie of radiotherapie hebben ondergaan binnen 4 weken (6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek of patiënten die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend; als de patiënt resterende toxiciteit heeft van eerdere behandeling, moet de toxiciteit = < graad 1 zijn
• Patiënten die andere onderzoeksagentia krijgen; geen gelijktijdig gebruik van endocriene therapie is toegestaan; patiënten die bisfosfonaten of denosumab gebruiken voor botmetastasen of osteopenie/porose komen in aanmerking
• Patiënten met actieve hersenmetastasen die bestraling nodig hebben, moeten worden uitgesloten, aangezien zij een progressieve neurologische disfunctie kunnen ontwikkelen die de beoordeling van neurologische en andere bijwerkingen zou verstoren; patiënten met stabiele hersenmetastasen (mets) (> 6 maanden zonder verandering in steroïden of epileptische medicatie) komen in aanmerking
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als MK-2206, trastuzumab of lapatinib
• Patiënten die medicijnen of stoffen krijgen die remmers of inductoren van cytochroom P450 3A4 (CYP450 3A4) zijn, komen niet in aanmerking
• Preklinische studies toonden het potentieel aan van MK-2206 voor de inductie van hyperglykemie bij alle geteste preklinische soorten; patiënten met diabetes of die risico lopen op hyperglykemie mogen niet worden uitgesloten van onderzoeken met MK-2206, maar de hyperglykemie moet goed onder controle zijn met orale middelen of insuline voordat de patiënt aan het onderzoek begint; patiënten met slecht gecontroleerde diabetes met hemoglobine (Hgb)A1C > 9% worden uitgesloten
• Preklinische onderzoeken wezen op voorbijgaande veranderingen in het gecorrigeerde QT-interval (QTc)-interval tijdens behandeling met MK-2206; verlenging van het QTc-interval is mogelijk een veiligheidsrisico tijdens behandeling met MK-2206; cardiovasculaire uitgangswaarde QTc > 480 msec sluit patiënten uit van deelname aan de studie
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat MK-2206 een middel is met mogelijk teratogene of abortieve effecten; omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met MK-2206, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met MK-2206; deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op andere middelen die in dit onderzoek worden gebruikt
• Patiënten met onstabiele angina pectoris, congestief hartfalen of met een voorgeschiedenis van een hartinfarct binnen 6 maanden; patiënten met ongecontroleerde aritmieën met hoog risico (ventriculaire tachycardie, hooggradig atrioventriculair [AV]-blok, supraventriculaire aritmieën die niet voldoende snelheidsgecontroleerd zijn); patiënten met ongecontroleerde hypertensie (d.w.z. meer dan 160/90 mmHg); patiënten die onder controle zijn met antihypertensiva mogen deelnemen aan het onderzoek
• Patiënten waarvan bekend is dat ze humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-positief zijn en antiretrovirale combinatietherapie krijgen, komen niet in aanmerking vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties met MK-2206; bovendien lopen deze patiënten een verhoogd risico op dodelijke infecties wanneer ze worden behandeld met mergsuppressieve therapie en als zodanig zullen patiënten met cluster van differentiatie (CD)4-tellingen < 200 worden uitgesloten; Hiv-positieve patiënten die geen antiretrovirale middelen gebruiken en een voldoende CD4-telling hebben, komen in aanmerking