Akt Inhibitor MK2206, ditozylan lapatynibu i trastuzumab w leczeniu pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym HER2-dodatnim rakiem piersi, żołądka lub żołądka i przełyku, których nie można usunąć chirurgicznie

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć potwierdzonego histologicznie HER2-dodatniego inwazyjnego raka piersi, żołądka lub żołądkowo-przełykowego, który jest miejscowo zaawansowany i nieoperacyjny lub z przerzutami iw przypadku którego nie istnieją standardowe środki lecznicze lub paliatywne lub są już nieskuteczne; HER2-dodatni jest zdefiniowany jako nadekspresja i/lub amplifikacja HER2, jak określono za pomocą immunohistochemii (3+) lub fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH) (>= 2,0)
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę, zdefiniowaną jako co najmniej jedną zmianę, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa rejestrowana średnica dla zmian bezwęzłowych i krótsza oś dla zmian węzłowych) wynosząca >= 20 mm za pomocą konwencjonalnych technik lub >= 10 mm ze skanem spiralnej tomografii komputerowej (CT).
• Pacjenci mogli wcześniej otrzymywać trastuzumab lub lapatynib w ramach schematu leczenia adiuwantowego lub z przerzutami z objawami progresji
• Brak ograniczeń dotyczących wcześniejszych schematów chemioterapii w zaawansowanym stadium choroby; brak ograniczeń dla wcześniejszej terapii hormonalnej
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Oczekiwana długość życia powyżej trzech miesięcy
• Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) w angiografii wielobramkowej (MUGA) lub echokardiogramie (ECHO) na lub powyżej dolnej granicy normy wynoszącej 50%
• Leukocyty >= 3000/ml
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1000/ml
• Płytki >= 100 000/ml
• Bilirubina całkowita w granicach normy instytucjonalnej
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminowo-pirogronianowa [SGPT]) =< 2,5 x górna granica normy w placówce
• Kreatynina w granicach normy LUB klirens kreatyniny >= 60 ml/min/1,73 m^2 dla pacjentów ze stężeniem kreatyniny powyżej normy w placówce
• Wpływ MK-2206 na rozwijający się ludzki płód jest nieznany; z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody antykoncepcji; abstynencja) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas udziału w badaniu; jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym lekarza prowadzącego
• Pacjenci muszą być w stanie połykać całe tabletki; wprowadzenie sondy nosowo-żołądkowej lub gastrostomijnej (G) jest niedozwolone; tabletek nie wolno kruszyć ani żuć
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy przeszli chemioterapię lub radioterapię w ciągu 4 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomoczników lub mitomycyny C) przed włączeniem do badania lub ci, którzy nie wyzdrowieli po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych lekami podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej; jeśli u pacjenta występuje resztkowa toksyczność z wcześniejszego leczenia, toksyczność musi być =< stopnia 1
• Pacjenci, którzy otrzymują jakiekolwiek inne środki badawcze; niedozwolone jest jednoczesne stosowanie terapii hormonalnej; pacjenci przyjmujący bisfosfoniany lub denosumab z powodu przerzutów do kości lub osteopenii/porozy są uznawani za kwalifikujących się
• Pacjenci z aktywnymi przerzutami do mózgu wymagającymi radioterapii powinni być wykluczeni, ponieważ mogą u nich rozwinąć się postępujące dysfunkcje neurologiczne, które utrudniałyby ocenę neurologicznych i innych zdarzeń niepożądanych; pacjenci ze stabilnymi przerzutami do mózgu (mets) (> 6 miesięcy bez zmiany sterydów lub leków przeciwpadaczkowych) zostaną uznani za kwalifikujących się
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do MK-2206, trastuzumabu lub lapatynibu
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek leki lub substancje będące inhibitorami lub induktorami cytochromu P450 3A4 (CYP450 3A4) nie kwalifikują się
• Badania przedkliniczne wykazały potencjał MK-2206 do indukcji hiperglikemii u wszystkich badanych gatunków przedklinicznych; pacjenci z cukrzycą lub zagrożeni hiperglikemią nie powinni być wykluczani z badań z MK-2206, ale hiperglikemia powinna być dobrze kontrolowana za pomocą środków doustnych lub insuliny przed przystąpieniem pacjenta do badania; pacjenci ze źle kontrolowaną cukrzycą z hemoglobiną (Hgb)A1C > 9% zostaną wykluczeni
• Badania przedkliniczne wykazały przejściowe zmiany w skorygowanym odstępie QT (QTc) podczas leczenia MK-2206; wydłużenie odstępu QTc stanowi potencjalne zagrożenie bezpieczeństwa podczas terapii MK-2206; wyjściowy QTc ze strony układu sercowo-naczyniowego > 480 ms wyklucza pacjentów z włączenia do badania
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ MK-2206 jest środkiem o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym; ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki MK-2206, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona MK-2206; te potencjalne zagrożenia mogą również dotyczyć innych środków stosowanych w tym badaniu
• Pacjenci z niestabilną dusznicą bolesną, zastoinową niewydolnością serca lub zawałem mięśnia sercowego w wywiadzie w ciągu ostatnich 6 miesięcy; pacjenci z niekontrolowanymi zaburzeniami rytmu wysokiego ryzyka (częstoskurcz komorowy, blok przedsionkowo-komorowy [AV] dużego stopnia, nadkomorowe zaburzenia rytmu, które nie są odpowiednio kontrolowane); pacjenci z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym (tj. powyżej 160/90 mmHg); do badania zostaną dopuszczeni pacjenci kontrolowani za pomocą leków przeciwnadciśnieniowych
• Pacjenci, o których wiadomo, że są nosicielami ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) i są poddawani skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej, nie kwalifikują się ze względu na potencjalne interakcje farmakokinetyczne z MK-2206; ponadto ci pacjenci są narażeni na zwiększone ryzyko śmiertelnych zakażeń podczas leczenia supresją szpiku iw związku z tym pacjenci z liczbą klastrów różnicowania (CD)4 < 200 zostaną wykluczeni; Pacjenci zakażeni wirusem HIV, którzy nie przyjmują leków przeciwretrowirusowych i mają odpowiednią liczbę CD4, zostaną uznani za kwalifikujących się