Akt-hemmer MK2206, Lapatinib Ditosylate og Trastuzumab i behandling av pasienter med lokalt avansert eller metastatisk HER2-positiv bryst-, gastrisk eller gastroøsofageal kreft som ikke kan fjernes ved kirurgi

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha histologisk bekreftet HER2-positivt invasivt bryst-, gastrisk eller gastroøsofagealt karsinom som er lokalt fremskredent og ikke-opererbart eller metastatisk og som standard kurative eller palliative tiltak ikke eksisterer eller ikke lenger er effektive for; HER2-positiv er definert som HER2-overekspresjon og/eller amplifikasjon som bestemt ved immunhistokjemi (3+) eller fluorescens in situ hybridisering (FISH) (>= 2,0)
• Pasienter må ha målbar sykdom, definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter som skal registreres for ikke-nodale lesjoner og kort akse for nodale lesjoner) som >= 20 mm med konvensjonelle teknikker eller som >= 10 mm med spiral computertomografi (CT) skanning
• Pasienter kan tidligere ha fått trastuzumab eller lapatinib som en del av et regime i adjuvant eller metastatisk setting med tegn på progresjon
• Ingen begrensning på tidligere kjemoterapiregimer for sykdom i avansert stadium; ingen begrensning for tidligere hormonbehandling
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Forventet levetid på mer enn tre måneder
• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ved multi-gated radionuklid angiografiskanning (MUGA) eller ekkokardiogram (ECHO) ved eller over den nedre normalgrensen på 50 %
• Leukocytter >= 3000/mcL
• Absolutt nøytrofiltall >= 1000/mcL
• Blodplater >= 100 000/mcL
• Totalt bilirubin innenfor normale institusjonelle grenser
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutaminpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 X institusjonell øvre normalgrense
• Kreatinin innenfor normale institusjonelle grenser ELLER kreatininclearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 for pasienter med kreatininnivåer over institusjonsnormalen
• Effekten av MK-2206 på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent; av denne grunn må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart og så lenge studiedeltakelsen varer; hvis en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart
• Pasienter må kunne svelge hele tabletter; administrasjon av nasogastrisk eller gastrostomi (G) sonde er ikke tillatt; tabletter må ikke knuses eller tygges
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som har hatt kjemoterapi eller strålebehandling innen 4 uker (6 uker for nitrosoureas eller mitomycin C) før de gikk inn i studien eller de som ikke har kommet seg etter bivirkninger på grunn av midler administrert mer enn 4 uker tidligere; dersom pasienten har resttoksisitet fra tidligere behandling, må toksisiteten være =< grad 1
• Pasienter som mottar andre undersøkelsesmidler; ingen samtidig bruk av endokrin terapi er tillatt; pasienter på bisfosfonater eller denosumab for benmetastaser eller osteopeni/porose anses kvalifisert
• Pasienter med aktive hjernemetastaser som krever stråling bør ekskluderes, da de kan utvikle progressiv nevrologisk dysfunksjon som vil forvirre evalueringen av nevrologiske og andre bivirkninger; pasienter med stabile hjernemetastaser (mets) (> 6 måneder uten endring i steroider eller anfallsmedisiner) vil bli vurdert som kvalifisert
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som MK-2206, trastuzumab eller lapatinib
• Pasienter som får medisiner eller stoffer som hemmer eller induserer cytokrom P450 3A4 (CYP450 3A4) er ikke kvalifiserte
• Prekliniske studier viste potensialet til MK-2206 for induksjon av hyperglykemi hos alle prekliniske arter som ble testet; pasienter med diabetes eller i risiko for hyperglykemi bør ikke ekskluderes fra studier med MK-2206, men hyperglykemien bør kontrolleres godt med orale midler eller insulin før pasienten går inn i studien; Pasienter med dårlig kontrollert diabetes med hemoglobin (Hgb)A1C > 9 % vil bli ekskludert
• Prekliniske studier indikerte forbigående endringer i korrigert QT-intervall (QTc)-intervall under MK-2206-behandling; forlengelse av QTc-intervall er potensielt et sikkerhetsproblem under behandling med MK-2206; kardiovaskulær baseline QTc > 480 msek vil ekskludere pasienter fra å delta i studien
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi MK-2206 er et middel med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter; fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for uønskede hendelser hos ammende spedbarn sekundært til behandling av mor med MK-2206, bør amming avbrytes hvis mor behandles med MK-2206; disse potensielle risikoene kan også gjelde for andre midler som brukes i denne studien
• Pasienter med ustabil angina, kongestiv hjertesvikt eller med en historie med hjerteinfarkt innen 6 måneder; pasienter med høyrisiko ukontrollerte arytmier (ventrikulær takykardi, høygradig atrioventrikulær [AV]-blokkering, supraventrikulære arytmier som ikke er tilstrekkelig frekvenskontrollert); pasienter med ukontrollert hypertensjon (dvs. over 160/90 mmHg); pasienter som er kontrollert på antihypertensive medisiner vil få delta i studien
• Pasienter som er kjent for å være humant immunsviktvirus (HIV)-positive og er på antiretroviral kombinasjonsterapi er ikke kvalifiserte på grunn av potensialet for farmakokinetiske interaksjoner med MK-2206; i tillegg har disse pasientene økt risiko for dødelige infeksjoner når de behandles med margsuppressiv terapi, og som sådan vil pasienter med cluster of differentiation (CD)4-tall < 200 bli ekskludert; HIV-positive pasienter som ikke bruker antiretrovirale midler og med tilstrekkelig CD4-tall vil bli vurdert som kvalifiserte