Ингибитор Akt MK2206, дитозилат лапатиниба и трастузумаб в лечении пациентов с местнораспространенным или метастатическим HER2-положительным раком молочной железы, желудка или гастроэзофагеального рака, который не может быть удален хирургическим путем

Критерии включения:

• У пациентов должна быть гистологически подтвержденная HER2-положительная инвазивная карцинома молочной железы, желудка или желудочно-пищеводного тракта, местно-распространенная и нерезектабельная или метастатическая, для которой стандартные лечебные или паллиативные меры не существуют или уже не эффективны; HER2-положительный определяется как сверхэкспрессия и/или амплификация HER2, определяемая с помощью иммуногистохимии (3+) или флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) (>= 2,0)
• Пациенты должны иметь измеримое заболевание, определяемое как по крайней мере одно поражение, которое можно точно измерить по крайней мере в одном измерении (наибольший диаметр должен быть зарегистрирован для неузловых поражений и короткая ось для узловых поражений) >= 20 мм с помощью обычных методов или как >= 10 мм при спиральной компьютерной томографии (КТ)
• Пациенты, возможно, ранее получали трастузумаб или лапатиниб как часть схемы лечения в адъювантной или метастатической терапии с признаками прогрессирования.
• Нет ограничений на предшествующие схемы химиотерапии при поздних стадиях заболевания; отсутствие ограничений на предшествующую гормональную терапию
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60%)
• Ожидаемая продолжительность жизни более трех месяцев
• Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) по данным многоступенчатой ​​радионуклидной ангиографии (МУГА) или эхокардиограммы (ЭХО) на уровне или выше нижнего предела нормы 50%
• Лейкоциты >= 3000/мкл
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1000/мкл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Общий билирубин в пределах нормы
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаминовая пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 X установленный верхний предел нормы
• Креатинин в пределах нормы ИЛИ клиренс креатинина >= 60 мл/мин/1,73 m^2 для пациентов с уровнем креатинина выше нормы учреждения
• Воздействие MK-2206 на развивающийся человеческий плод неизвестно; по этой причине женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контрацепции; воздержание) до включения в исследование и на время участия в исследовании; если женщина забеременеет или подозревает, что беременна, пока она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Пациенты должны иметь возможность проглатывать целые таблетки; введение назогастрального или гастростомического (G) зонда не допускается; таблетки нельзя измельчать или разжевывать
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия

Критерий исключения:

• Пациенты, которые прошли химиотерапию или лучевую терапию в течение 4 недель (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С) до включения в исследование или те, кто не оправился от нежелательных явлений, вызванных агентами, введенными более чем за 4 недели до этого; если у пациента имеется остаточная токсичность после предшествующего лечения, токсичность должна быть =< степени 1
• Пациенты, получающие любые другие исследуемые агенты; не допускается одновременное применение эндокринной терапии; пациенты, получающие бисфосфонаты или деносумаб по поводу костных метастазов или остеопении/пороза, считаются подходящими
• Пациенты с активными метастазами в головной мозг, требующие лучевой терапии, должны быть исключены, поскольку у них может развиться прогрессирующая неврологическая дисфункция, которая затруднит оценку неврологических и других нежелательных явлений; пациенты со стабильными метастазами в головной мозг (метастазы) (> 6 месяцев без замены стероидов или противосудорожных препаратов) будут считаться подходящими
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с MK-2206, трастузумабом или лапатинибом.
• Пациенты, получающие какие-либо лекарства или вещества, которые являются ингибиторами или индукторами цитохрома P450 3A4 (CYP450 3A4), не соответствуют требованиям.
• Доклинические исследования продемонстрировали способность MK-2206 вызывать гипергликемию у всех протестированных доклинических видов; пациенты с диабетом или с риском гипергликемии не должны быть исключены из испытаний с MK-2206, но гипергликемия должна хорошо контролироваться с помощью пероральных препаратов или инсулина до того, как пациент будет включен в исследование; пациенты с плохо контролируемым диабетом с гемоглобином (Hgb)A1C> 9% будут исключены
• Доклинические исследования показали преходящие изменения интервала скорректированного интервала QT (QTc) во время лечения MK-2206; удлинение интервала QTc потенциально является проблемой безопасности при терапии MK-2206; исходный сердечно-сосудистый QTc> 480 мс исключит пациентов из исследования
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, потому что MK-2206 является агентом с потенциальным тератогенным или абортивным эффектом; поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск побочных эффектов у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери MK-2206, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится MK-2206; эти потенциальные риски могут также относиться к другим агентам, используемым в этом исследовании.
• Пациенты с нестабильной стенокардией, застойной сердечной недостаточностью или с инфарктом миокарда в анамнезе в течение 6 месяцев; пациенты с неконтролируемыми аритмиями высокого риска (желудочковая тахикардия, атриовентрикулярная блокада высокой степени, суправентрикулярные аритмии, которые не поддаются адекватному контролю ЧСС); пациенты с неконтролируемой артериальной гипертензией (т. е. более 160/90 мм рт. ст.); пациенты, находящиеся под контролем антигипертензивных препаратов, будут допущены к участию в исследовании.
• Пациенты, о которых известно, что они являются положительными по вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ) и находятся на комбинированной антиретровирусной терапии, не подходят из-за потенциального фармакокинетического взаимодействия с MK-2206; кроме того, эти пациенты подвергаются повышенному риску летальных инфекций при лечении супрессивной терапией костного мозга, и поэтому такие пациенты с числом кластеров дифференцировки (CD)4 <200 будут исключены; ВИЧ-положительные пациенты, не принимающие антиретровирусные препараты и с адекватным количеством CD4, будут считаться подходящими.