转移性透明细胞肾癌中依维莫司和多韦替尼的剂量递增研究 (DEVELOP)

纳入标准：

1. 经组织病理学证实的透明细胞肾癌，在 CT/MRI 成像上具有可测量的转移（仅需要透明细胞组织学的一个组成部分）。
2. 患者必须在停止使用 VEGF 受体酪氨酸激酶抑制剂（舒尼替尼和/或索拉非尼）治疗期间或之后出现进展
3. 允许预先进行疫苗治疗或使用细胞因子（即 IL-2、干扰素）和/或 VEGF 配体抑制剂（贝伐珠单抗）进行治疗。
4. 至少 18 岁（没有年龄上限）
5. 放射性进行性疾病。
6. ECOG 性能状态 0 和 1。
7. 在过去 4 个月内曾接受过靶向治疗。 靶向治疗包括 VEGF 靶向药物或 mTOR 抑制剂。 在进入研究之前需要至少 2 周的停药间隔（对于贝伐珠单抗，该间隔至少应为 6 周）。
8. 可测量疾病的证据（即，≥ 1 个恶性肿瘤块，可以在至少 1 个维度上准确测量 ≥ 20 mm，使用常规计算机断层扫描 [CT] 扫描或磁共振成像 [MRI]，或使用螺旋 CT 扫描使用 ≥ 10 mm 5 毫米或更小的连续重建算法）。 骨病变、腹水、腹膜癌病或粟粒性病变、胸膜或心包积液、皮肤或肺部淋巴管炎、囊性病变或受辐射的病变不被认为是可测量的。

9. 符合以下标准的适当器官功能：

   • 血清总胆红素≤1.5 x ULN（吉尔伯特病患者除外），
   • 血清转氨酶 <=3 x ULN（无论是否存在肝转移）。
   • 血清肌酐 <=2 x ULN，
   • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1.5 x 109/L
   • 血小板 >= 100 x 109/L
10. 预期寿命 >12 周
11. 签署并注明日期的知情同意书表明患者（或法律上可接受的代表）在入组前已被告知试验的所有相关方面。
12. 愿意并有能力遵守预定的访视、治疗计划和实验室测试以及其他研究程序

排除标准

1. 过去六个月内充血性心力衰竭、心肌梗塞或冠状动脉旁路移植术，持续严重的心脏病。

2. 具有生育潜力的女性，定义为所有生理上能够怀孕的女性，无一例外，除非；他们符合以下绝经后定义：自然（自发）闭经 12 个月或自发性闭经 6 个月且血清 FSH 水平 >40 IU/l，或；手术双侧卵巢切除术伴或不伴子宫切除术 OR 已过去 6 周；

   预计女性将使用两种避孕方式。 以下避孕组合是可以接受的：

   • 手术绝育（例如 双侧输卵管结扎术）
   • 隔膜加避孕套
   • 宫内节育器加避孕套
   • 宫内节育器加隔膜 定期禁欲（例如 日历法、排卵法、症状热法、排卵后法）和停药是不可接受的避孕方法。

   注意：在整个研究过程中必须保持可靠的避孕措施。

3. 具有生育潜力的女性在开始研究之前必须进行阴性妊娠试验。 女性不得怀孕或哺乳。
4. 未使用两种高效避孕方法的男性受试者及其伴侣，包括屏障方法（例如 带杀精凝胶的避孕套）加上女性伴侣使用第二种避孕方法（例如 激素、宫内节育器、屏障方法（如用杀精子剂封闭帽）。 这些措施应在整个研究期间到位，直至研究完成访问，并且男性应避免在最后一剂研究药物后的 12 个月内生育孩子。
5. 其他严重的急性或慢性医学或精神疾病，或实验室异常，根据研究者的判断，这些异常会导致与研究参与或研究药物给药相关的额外风险，或者根据研究者的判断，这会使患者不适合进入本研究
6. 近期（在过去 3 个月内）高血压控制不佳且静息血压 >150/100 mmHg（存在或不存在稳定的抗高血压治疗方案）的患者，或需要最大剂量钙通道的患者稳定血压的阻滞剂
7. Bazetts 校正的平均 QTc >480 毫秒筛查心电图或家族性长 QT 综合征史
8. 间质性肺病（双侧、弥漫性、实质性肺病）的任何证据，尤其是肺纤维化。
9. 显着出血（前 3 个月内出血 >30mL/ 次）或咯血（前 4 周内新鲜血液 >5mL）
10. 在进入研究之前近期（<14 天）进行过大的胸部或腹部手术，或未完全愈合的手术切口
11. 先前抗癌治疗未解决的毒性 ≥ CTC 2 级（脱发除外）。
12. 2 年内有其他恶性肿瘤病史（充分治疗的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌或原位癌或局限性受控前列腺癌或宫颈癌除外）。
13. 已知的遗传性或获得性免疫缺陷
14. 其他伴随的抗癌治疗（不包括 LHRH 激动剂）。
15. 目前使用类固醇。 在研究中同时使用类固醇应被视为不良事件，应联系临床试验单位。
16. 以前的骨髓移植
17. 不受控制的糖尿病（空腹血糖 2x ULN。）
18. 患有任何严重和/或不受控制的医疗状况的患者，例如严重不受控制的心律失常、不受控制的高脂血症、活动性或不受控制的发球感染、肝硬化或持续性活动性肝炎（如果怀疑有肝炎，必须进行检查）或肺功能严重受损。
19. 胃肠道 (GI) 功能受损或胃肠道疾病可能会显着改变多维替尼或依维莫司（例如 溃疡病、不受控制的恶心、呕吐、腹泻、吸收不良综合征或小肠切除术）。
20. 目前正在接受治疗剂量的华法林抗凝治疗的患者。
21. 服用强或中度细胞色素 P450 3A4 抑制剂的患者包括酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、阿扎那韦、奈法唑酮、沙奎那韦、泰利霉素、利托那韦、安普那韦、茚地那韦、奈非那韦、地拉韦定、福沙那韦、伏立康唑、阿瑞匹坦、红霉素、氟康唑、葡萄柚汁、维拉泮伊尔，或地尔硫卓
22. 存在脑转移