Dosiseskalationsstudie zur Untersuchung von Everolimus und Dovitinib bei metastasiertem klarzelligem Nierenkrebs (DEVELOP)

Einschlusskriterien:

1. Histopathologisch bestätigtes klarzelliges Nierenkarzinom mit messbaren Metastasen in der CT/MRT-Bildgebung (nur eine Komponente der klarzelligen Histologie ist erforderlich).
2. Bei den Patienten muss es während oder nach Beendigung der Behandlung mit einem VEGF-Rezeptor-Tyrosinkinase-Inhibitor (Sunitinib und/oder Sorafenib) zu einer Progression kommen.
3. Eine vorherige Impftherapie oder Behandlung mit Zytokinen (z. B. IL-2, Interferon) und/oder VEGF-Ligand-Inhibitoren (Bevacizumab) ist zulässig.
4. Mindestalter 18 Jahre (es gibt keine Altersobergrenze)
5. Radiologische fortschreitende Erkrankung.
6. ECOG-Leistungsstatus von 0 und 1.
7. Vorherige Exposition gegenüber einer gezielten Therapie innerhalb der letzten 4 Monate. Die gezielte Therapie besteht aus VEGF-zielgerichteten Wirkstoffen oder mTOR-Inhibitoren. Vor Studienbeginn ist eine Therapiepause von mindestens 2 Wochen erforderlich (diese Lücke sollte bei Bevacizumab mindestens 6 Wochen betragen).
8. Nachweis einer messbaren Erkrankung (d. h. ≥ 1 bösartige Tumormasse, die in mindestens einer Dimension genau gemessen werden kann ≥ 20 mm mit konventioneller Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) oder ≥ 10 mm mit Spiral-CT-Scan ein zusammenhängender Rekonstruktionsalgorithmus von 5 mm oder weniger). Knochenläsionen, Aszites, Peritonealkarzinomatose oder Miliärläsionen, Pleura- oder Perikardergüsse, Lymphangitis der Haut oder Lunge, zystische Läsionen oder bestrahlte Läsionen gelten nicht als messbar.

9. Angemessene Organfunktion gemäß den folgenden Kriterien:

   • Gesamtserumbilirubin ≤ 1,5 x ULN (Patienten mit Morbus Gilbert ausgenommen),
   • Serumtransaminasen <=3 x ULN (unabhängig vom Vorhandensein oder Fehlen von Lebermetastasen).
   • Serumkreatinin <=2 x ULN,
   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1,5 x 109/L
   • Blutplättchen >= 100 x 109/L
10. Lebenserwartung >12 Wochen
11. Unterzeichnete und datierte Einverständniserklärung, aus der hervorgeht, dass der Patient (oder ein rechtlich zulässiger Vertreter) vor der Anmeldung über alle relevanten Aspekte der Studie informiert wurde.
12. Bereitschaft und Fähigkeit, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Studienverfahren einzuhalten

Ausschlusskriterien

1. Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt oder Koronararterien-Bypass-Transplantation in den letzten sechs Monaten, anhaltende schwere Herzerkrankung.

2. Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als alle Frauen, die ausnahmslos physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden, es sei denn; Sie erfüllen die folgende Definition von postmenopausal: 12 Monate natürliche (spontane) Amenorrhoe oder 6 Monate spontane Amenorrhoe mit Serum-FSH-Werten >40 IE/l, ODER; Die letzten 6 Wochen liegen seit einer chirurgischen bilateralen Oophorektomie mit oder ohne Hysterektomie ODER vor;

   Von Frauen wird erwartet, dass sie zwei Formen der Empfängnisverhütung anwenden. Die folgenden Verhütungskombinationen sind akzeptabel:

   • Chirurgische Sterilisation (z.B. bilaterale Tubenligatur)
   • Membran plus Kondom
   • Intrauterinpessar plus Kondom
   • Intrauterinpessar plus Zwerchfell Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermische und Post-Ovulations-Methoden) und Entzugsmethoden sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.

   Hinweis: Während der gesamten Studie muss eine zuverlässige Empfängnisverhütung aufrechterhalten werden.

3. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss vor Beginn der Studie ein negativer Schwangerschaftstest vorliegen. Weibchen dürfen nicht schwanger sein oder stillen.
4. Männliche Probanden und ihre Partner, die nicht zwei hochwirksame Verhütungsmethoden anwenden, darunter eine Barrieremethode (z. B. Kondom mit Spermizidgel) sowie die Anwendung einer zweiten Verhütungsmethode durch die Partnerin (z.B. hormonell, Spirale, Barrieremethode wie Verschlusskappe mit Spermizid). Diese Maßnahmen sollten für die gesamte Dauer der Studie bis zum Abschlusstermin der Studie gelten, und Männer sollten in den 12 Monaten nach der letzten Dosis der Studienmedikation kein Kind zeugen.
5. Andere schwere akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen oder Laboranomalien, die nach Einschätzung des Prüfarztes zu einem erhöhten Risiko im Zusammenhang mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Studienmedikamenten führen würden oder die nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten ungeeignet machen würden für den Einstieg in dieses Studium
6. Patienten mit einer kürzlichen Vorgeschichte (in den letzten 3 Monaten) einer schlecht kontrollierten Hypertonie mit einem Ruheblutdruck > 150/100 mmHg in Gegenwart oder Abwesenheit einer stabilen blutdrucksenkenden Therapie oder Patienten, die maximale Dosen des Kalziumkanals benötigen Blocker zur Stabilisierung des Blutdrucks
7. Mittleres QTc mit Bazetts-Korrektur >480 ms im Screening-EKG oder familiäres langes QT-Syndrom in der Vorgeschichte
8. Jeglicher Hinweis auf eine interstitielle Lungenerkrankung (bilaterale, diffuse, parenchymale Lungenerkrankung), insbesondere Lungenfibrose.
9. Erhebliche Blutung (>30 ml Blutung/Episode in den letzten 3 Monaten) oder Hämoptyse (>5 ml frisches Blut in den letzten 4 Wochen)
10. Kürzlich (<14 Tage) größere Brust- oder Bauchoperationen vor Studienbeginn oder ein chirurgischer Schnitt, der nicht vollständig verheilt ist
11. Ungelöste Toxizität ≥ CTC-Grad 2 (außer Alopezie) aufgrund einer früheren Krebstherapie.
12. Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen (mit Ausnahme von ausreichend behandeltem Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ oder lokalisiertem kontrolliertem Prostatakrebs oder Gebärmutterhalskrebs) innerhalb von 2 Jahren.
13. Bekannte angeborene oder erworbene Immunschwäche
14. Andere begleitende Krebstherapie (ausgenommen LHRH-Agonisten).
15. Aktueller Steroidkonsum. Die gleichzeitige Anwendung von Steroiden während der Studie sollte als unerwünschtes Ereignis betrachtet werden und die Abteilung für klinische Studien sollte kontaktiert werden.
16. Vorherige Knochenmarktransplantation
17. Unkontrollierter Diabetes (Nüchternglukose 2x ULN.)
18. Patienten mit schwerwiegenden und/oder unkontrollierten Erkrankungen wie schwerwiegenden unkontrollierten Herzrhythmusstörungen, unkontrollierter Hyperlipidämie, aktiver oder unkontrollierter Herz-Kreislauf-Infektion, Leberzirrhose oder anhaltender aktiver Hepatitis (bei Verdacht auf Hepatitis müssen Untersuchungen durchgeführt werden) oder stark eingeschränkter Lungenfunktion.
19. Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion oder Magen-Darm-Erkrankung, die die Resorption von Dovitinib oder Everolimus erheblich verändern kann (z. B. Magengeschwüre, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion).
20. Patienten, die derzeit eine gerinnungshemmende Behandlung mit therapeutischen Dosen Warfarin erhalten.
21. Zu den Patienten, die starke oder mäßige Inhibitoren von Cytochrom P450 3A4 einnehmen, gehören Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Atazanavir, Nefazodon, Saquinavir, Telithromycin, Ritonavir, Amprenavir, Indinavir, Nelfinavir, Delavirdin, Fosamprenavir, Voriconazol, Aprepitant, Erythromycin, Fluconazol, Grapefruitsaft, Verapa Mil, oder Diltiazem
22. Vorhandensein von Hirnmetastasen