Étude d'escalade de dose portant sur l'évérolimus et le dovitinib dans le cancer du rein métastatique à cellules claires (DEVELOP)

Critère d'intégration:

1. Carcinome rénal à cellules claires confirmé par histopathologie avec métastases mesurables sur l'imagerie CT/IRM (seule une composante de l'histologie à cellules claires est requise).
2. Les patients doivent avoir une progression pendant ou après l'arrêt du traitement par un inhibiteur de la tyrosine kinase du récepteur du VEGF (sunitinib et/ou sorafenib)
3. Une thérapie vaccinale antérieure ou un traitement avec des cytokines (c.-à-d. IL-2, interféron) et/ou des inhibiteurs du ligand du VEGF (bevacizumab) sont autorisés.
4. Minimum de 18 ans (il n'y a pas de limite d'âge supérieure)
5. Maladie évolutive radiologique.
6. Statut de performance ECOG de 0 et 1.
7. Exposition antérieure à une thérapie ciblée au cours des 4 mois précédents. La thérapie ciblée consiste en des agents ciblés sur le VEGF ou des inhibiteurs de mTOR. Un intervalle d'au moins 2 semaines de traitement est requis avant l'entrée dans l'étude (cet intervalle doit être d'au moins 6 semaines pour le bevacizumab).
8. Preuve d'une maladie mesurable (c.-à-d. ≥ 1 masse tumorale maligne pouvant être mesurée avec précision dans au moins 1 dimension ≥ 20 mm avec une tomodensitométrie [TDM] conventionnelle ou une imagerie par résonance magnétique [IRM], ou ≥ 10 mm avec une tomodensitométrie en spirale utilisant un algorithme de reconstruction contigu de 5 mm ou moins). Les lésions osseuses, l'ascite, la carcinose péritonéale ou les lésions miliaires, les épanchements pleuraux ou péricardiques, les lymphangites cutanées ou pulmonaires, les lésions kystiques ou les lésions irradiées ne sont pas considérées comme mesurables.

9. Fonction organique adéquate telle que définie par les critères suivants :

   • Bilirubine sérique totale ≤ 1,5 x LSN (patients exempts de la maladie de Gilbert),
   • Transaminases sériques <= 3 x LSN (indépendamment de la présence ou de l'absence de métastases hépatiques).
   • Créatinine sérique <=2 x LSN,
   • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1,5 x 109/L
   • Plaquettes >= 100 x 109/L
10. Espérance de vie > 12 semaines
11. Document de consentement éclairé signé et daté indiquant que le patient (ou son représentant légalement acceptable) a été informé de tous les aspects pertinents de l'essai avant son inscription.
12. Volonté et capacité à se conformer aux visites prévues, aux plans de traitement et aux tests de laboratoire et autres procédures d'étude

Critère d'exclusion

1. Insuffisance cardiaque congestive, infarctus du myocarde ou pontage aortocoronarien au cours des six mois précédents, maladie cardiaque grave en cours.

2. Les femmes en âge de procréer, définies comme toutes les femmes physiologiquement capables de devenir enceintes, sans exception, sauf ; Elles répondent à la définition suivante de la post-ménopause : 12 mois d'aménorrhée naturelle (spontanée) ou 6 mois d'aménorrhée spontanée avec des taux sériques de FSH > 40 UI/l, OU ; Avoir passé 6 semaines après une ovariectomie bilatérale chirurgicale avec ou sans hystérectomie OU ;

   On s'attend à ce que les femmes utilisent deux formes de contraception. Les combinaisons de contraception suivantes sont acceptables :

   • Stérilisation chirurgicale (par ex. ligature bilatérale des trompes)
   • Diaphragme plus préservatif
   • Dispositif intra-utérin plus préservatif
   • Dispositif intra-utérin plus diaphragme Abstinence périodique (par ex. calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.

   Remarque : Une contraception fiable doit être maintenue tout au long de l'étude.

3. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif avant de commencer l'étude. Les femelles ne doivent pas être gestantes ou allaitantes.
4. Les sujets masculins et leurs partenaires qui n'utilisent pas deux méthodes de contraception hautement efficaces, comprenant une méthode barrière (par ex. préservatif avec gel spermicide) plus utilisation par la partenaire féminine d'une deuxième méthode de contraception (par ex. hormonale, stérilet, méthode barrière telle que cape occlusive avec spermicide). Ces mesures doivent être en place pendant toute la durée de l'étude jusqu'à la visite de fin d'étude, et les hommes doivent s'abstenir de concevoir un enfant dans les 12 mois suivant la dernière dose du médicament à l'étude.
5. Autre affection médicale ou psychiatrique aiguë ou chronique grave, ou anomalie de laboratoire qui conférerait, de l'avis de l'investigateur, un excès de risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du médicament à l'étude, ou qui, de l'avis de l'investigateur, rendrait le patient inapproprié pour entrer dans cette étude
6. Patients ayant des antécédents récents (au cours des 3 derniers mois) d'hypertension mal contrôlée avec une pression artérielle au repos > 150/100 mmHg en présence ou en l'absence d'un régime stable de traitement antihypertenseur, ou patients nécessitant des doses maximales de canaux calciques bloqueurs pour stabiliser la tension artérielle
7. QTc moyen avec correction de Bazetts > 480 msec dans l'ECG de dépistage ou antécédents de syndrome du QT long familial
8. Tout signe de maladie pulmonaire interstitielle (maladie pulmonaire bilatérale, diffuse, parenchymateuse), en particulier la fibrose pulmonaire.
9. Hémorragie importante (> 30 mL de saignement/épisode au cours des 3 derniers mois) ou hémoptysie (> 5 mL de sang frais au cours des 4 dernières semaines)
10. Chirurgie thoracique ou abdominale majeure récente (<14 jours) avant l'entrée dans l'étude, ou une incision chirurgicale qui n'est pas complètement cicatrisée
11. Toxicité non résolue ≥ grade CTC 2 (sauf alopécie) d'un traitement anticancéreux antérieur.
12. Antécédents d'autres tumeurs malignes (à l'exception d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau ou d'un carcinome in situ ou d'un cancer de la prostate ou d'un cancer du col de l'utérus contrôlés de manière adéquate) dans les 2 ans.
13. Immunodéficience héréditaire ou acquise connue
14. Autre traitement anticancéreux concomitant (à l'exception des agonistes de la LHRH).
15. Utilisation actuelle de stéroïdes. L'utilisation concomitante de stéroïdes pendant l'étude doit être considérée comme un événement indésirable et l'unité des essais cliniques doit être contactée.
16. Greffe de moelle osseuse antérieure
17. Diabète non contrôlé (glycémie à jeun 2x LSN.)
18. Patients présentant des conditions médicales graves et/ou non contrôlées telles qu'une arythmie cardiaque grave non contrôlée, une hyperlipidémie non contrôlée, une infection active ou non contrôlée, une cirrhose ou une hépatite active persistante (lorsque l'hépatite est suspectée, des investigations doivent être entreprises) ou une fonction pulmonaire gravement altérée.
19. Altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption du dovitinib ou de l'évérolimus (par ex. maladies ulcéreuses, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption ou résection de l'intestin grêle).
20. Patients recevant actuellement un traitement anticoagulant avec des doses thérapeutiques de warfarine.
21. Les patients sous inhibiteurs puissants ou modérés du cytochrome P450 3A4 comprennent le kétoconazole, l'itraconazole, la clarithromycine, l'atazanavir, la néfazodone, le saquinavir, la télithromycine, le ritonavir, l'amprénavir, l'indinavir, le nelfinavir, la delavirdine, le fosamprénavir, le voriconazole, l'aprépitant, l'érythromycine, le fluconazole, le jus de pamplemousse, le vérapamil, ou diltiazem
22. Présence de métastases cérébrales